摘要
目的探讨胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrinetumours，pNETs)的临床诊断、外科治疗以及预后因素。方法回顾性分析我院年3月至年7月收治的30例pNETs患者的临床资料。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果30例患者中，男11例，女19例，平均年龄为47岁。功能性pNETs有12例，无功能性18例。功能性pNETs主要表现为血中激素水平上升和相应的激素综合征（如Whipple三联征、卓艾综合征等），无功能性pNETs多表现为非特异性的胰腺占位症状（如腹痛、腹胀、黄疸等）。均行B超、CT、MRI以及EUS检查，胰腺肿瘤检出率分别为66.67%（10/15）、95.65%（22/23）、%（9/9）、%（2/2）。30例患者均行手术治疗，其中行根治术28例，姑息术2例。肝脏转移4例，淋巴结转移5例，血管侵犯2例，神经侵犯1例。术后成功随访28例，平均随访时间为59.57个月，患者的5年生存率为83.4%。依据AJCC第7版TNM分期标准，I、II、III、IV期患者分别有17、6、2、3例，对应的5年生存率分别为.0%、83.3%、50.0%、33.3%。依据WHO年新版病理分级标准，年以后入院的患者中，G1、G2、G3级患者分别有8、5、2例，对应的5年生存率分别为.0%、75.0%、50.0%。单因素分析显示，肿瘤分级（WHO版）、TNM肿瘤分期（AJCC7版）、有无肝脏转移、有无淋巴结转移等与pNETs患者预后相关（P＜0.05）。结论pNETs的初步诊断可依据特殊的临床表现、特异性的生化指标和敏感度较高的影像学检查，确诊仍需病理证实。外科手术是唯一有治愈可能的治疗手段。肿瘤分级（WHO版）和TNM肿瘤分期（AJCC7版）能够较好地评估pNETs患者的预后生存情况。
胰腺神经内分泌肿瘤是一种罕见疾病，仅占胰腺肿瘤的1%～2%[1]，文献显示其在近年来其发病率呈逐渐上升的趋势[2]，这可能与人口老龄化、现代医学筛查诊断水平不断提高相关。该疾病的发生无明显性别、年龄等差异，其平均诊断年龄为59岁左右[3]。本研究回顾性分析我院(南京医科大医院)年3月至年7月收治的30例pNETs患者的临床资料，探讨pNETs的外科诊治要点和预后因素。
1.资料和方法
1.1一般资料
30例患者中，男11例，女19例，男女比例为1:1.73。患者的发病年龄为19～85岁，平均47岁。
1.2诊断标准
年世界卫生组织（WHO）第4版消化系统神经内分泌肿瘤命名及分类标准[4]和年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[5]。
1.3随访
通过门诊复诊或电话来进行随访，随访截止时间为年5月。总生存期是指从住院时间到死亡时间或最后随访时间。
1.4统计学分析
应用SPSS22.0统计软件进行数据处理。采用Kaplan-Merier法来进行生存分析及单因素分析，通过Log-Rank检验比较组间差异，取P＜0.05为差异具有统计学意义。鉴于死亡病例较少，故未行Cox回归的多因素分析。
2.结果
2.1临床表现
12例功能性pNETs，其中10例胰岛素瘤患者临床表现包括乏力、心悸、出冷汗、黑朦以及一过性晕厥或昏迷等神经性低血糖症状，补充碳水化合物后症状有不同程度的缓解。2例胃泌素瘤患者均有反复发作的消化道溃疡病史，其中1例有消化道出血病史。18例无功能性pNETs主要表现是非特异性消化道症状、局部压迫症状以及慢性消耗性疾病症状，如腹痛腹胀、黄疸、消化道梗阻、腹部肿块及体重减轻等。
2.2生化检验和影像检查表现
10例胰岛素瘤患者有6例空腹血糖低于2.8mmol/L，同步测血清胰岛素及C肽大多增高。2例胃泌素瘤患者均检测空腹血清胃泌素水平，其中1例异常升高至pg/mL。所有患者均行常规肿瘤标志物检测：1例CEA升高，3例CA-升高，AFP及CA-未见异常。
15例行腹部B超检查，胰腺肿瘤检出率为66.67%(10/15)，所检出的最小肿瘤的直径为1.9cm。23例行腹部CT检查，胰腺肿瘤检出率为95.65%(22/23)，所检出的最小肿瘤的直径为1cm。9例行腹部MRI检查，胰腺肿瘤检出率为%(9/9)，所检出的最小肿瘤的直径为1cm，并发现0.7cm的肝转移灶。另有2例行超声内镜（EUS）检查，胰腺肿瘤检出率为%(2/2)，所检出的最小肿瘤的直径为3cm，其中1例于超声内镜定位下行穿刺活检术。
2.3.1手术方式
根治性切除(R0)28例，姑息性手术2例，由于肿瘤侵犯肠系膜血管而行R1切除或胆肠吻合术。具体手术方式包括：胰腺肿瘤剜除术(9/30)、胰体尾部切除术(1/30)、胰体尾部+脾脏切除术(11/30，包括1例经腹腔镜手术)、胰中段切除+胰体尾部空肠Roux-Y吻合术(1/30)、胰头部肿瘤+肝转移灶切除术(1/30)、胰腺体尾部+肝转移灶切除术(1/30)、胰腺体尾部+脾脏+肝转移灶切除术(2/30)、胆总管十二指肠侧侧吻合术(1/30)、胰十二指肠切除术(3/30)。
2.3.2肿瘤原发部位
胰头部8例，胰颈部2例，胰体部3例，胰体尾交界部8例，胰尾部9例。
2.3.3肿瘤侵犯、转移情况
12例功能性pNETs，肿瘤局限于胰腺，无临近组织器官侵犯和远处转移。18无功能性pNETs，肝脏转移的4例（其中1例伴有周围淋巴结转移、1例伴有神经侵犯），2例侵犯肠系膜血管（其中1例伴周围淋巴结转移），仅周围淋巴结转移的3例。
2.4术后病理
肿瘤最大直径为1～11cm，平均3.92cm，大于2cm的有21例。免疫组化示：CgA阳性率90%27/30)，SYN阳性率86.67%(26/30)，NSE阳性率36.67%(11/30)，AE1/AE3阳性率40%(12/30)，α-ACT阳性率33.33%(10/30)。按美国癌症联合会(AJCC)年发布的第7版pNETs的TNM分期标准，本组成功随访的患者中I、II、III、IV期分别有17、6、2、3例。从年开始，病理结果按WHO新版分级标准对肿瘤进行分级，肿瘤分级G1、G2、G3级分别有8、5、2例(均随访成功)。
2.5生存时间及预后因素
30例经手术治疗的患者中28例成功随访，随访率93.33%。随访时间10～个月，平均随访时间59.57个月，中位随访时间63个月。死亡病例有4例，均由于肿瘤复发、转移。随访患者的1、3、5年总生存率分别为96.3%、88.6%、83.4%（见图1A）。WHO（版）肿瘤分级G1、G2、G3级患者的5年生存率分别为%、75.0%、50.0%（见图1B）。组间比较G1级与G3级示P=0.（P＜0.05）。TNM（AJCC7版）肿瘤分期I、II、III、IV期患者的5年生存率分别为%、83.3%、50.0%、33.3%（见图1C）。组间比较I期与III期示P=0.（P＜0.05），比较I期与IV期示P=0.（P＜0.05）。对各种单因素进行生存分析，结果显示肿瘤分级（WHO版）、肿瘤分期TNM（AJCC7版）、有无肝脏转移、有无淋巴结转移等与预后有关（见表1）。
图1pNETs患者生存函数
A：28例患者总体生存期；B：不同肿瘤分级（WHO版)患者的总体生存期；C：不同TNM肿瘤分期（AJCC7版）患者的总体生存期
组间比较I期与III期示P=0.(P＜0.05)，比较I期与IV期示P=0.(P＜0.05)。对各种单因素进行生存分析，结果显示肿瘤分级(WHO版)、肿瘤分期TNM(AJCC7版)、有无肝脏转移、有无淋巴结转移等与预后有关(见表1)。
3.讨论
依据患者是否表现出神经内分泌物质过量分泌的症状，可以将pNETs分为功能性的和非功能性的。功能性pNETs的典型表现是相应的激素综合征。胰岛素瘤是最常见的pNETs，Whipple三联征[6]：低血糖症状、出现症状时检测血糖较低（小于2.8mmol/L或50mg/dL）、摄入碳水化合物以后症状迅速缓解，有助于胰岛素瘤的诊断。本组10例胰岛素瘤中有6例符合Whipple三联征。胃泌素瘤可引起卓艾综合征：高胃泌素血症；易复发的消化性溃疡；脂肪泻等[7]。本组2例胃泌素瘤患者均有反复发作的消化道溃疡病史。无功能性pNETs，临床表现不典型，多因肿瘤体积巨大、压迫或者侵犯邻近器官或者远处转移而被发现[6]。通过检测血、尿中相关激素与其代谢产物水平，可进行pNETs的初步筛查（表2）。
pNETs可分泌嗜铬粒蛋白A(CgA)、突触素(SYN)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胰多肽(PP)等肿瘤标志物[8]。尤其CgA是目前公认的最有价值的pNETs标志物，通过CgA诊断pNETs的敏感性与特异性可达70%～%[9]。本组肿瘤标本免疫组化示CgA阳性率90%，SYN阳性率86.67%，NSE阳性率36.67%(见图2)。
图2pNETs中CgA(A)及SYN(B)阳性表达(EnVision两步法,×)
但以上各种指标阴性的患者，尚不能排除pNETs。常用的肿瘤标志物CA-19-9、CA-、CEA、AFP等大多处于正常水平，例如本组CA-19-9升高的仅3例，所以这些常规肿瘤指标阴性的胰腺占位，仍需警惕pNETs可能。
影像学检查方法包括超声（US）、超声内镜（EUS）、计算机断层扫描（CT或PETCT）、磁共振成像（MRI）、生长抑素受体显像（SRS）、血管造影（DSA）等。需据肿瘤体积大小、部位、类型、转移情况等不同来进行选择。CT的检查表现虽然缺乏特异性，但其与MRI仍然是目前最常用的检查手段，尤其MRI，对探测肝脏或骨转移最为敏感[10]。本组1例0.7cm的肝转移灶就是查MRI时发现的。超声内镜（EUS）是术前定位诊断pNETs最准确的方法，文献报道[11]其对pNETs的敏感性为80%～90%，特异性达95%。目前，EUS联合活检，是诊断无功能性pNETs最敏感的方法[12]。本组2例患者行EUS检查，其中1例联合活检并确诊。
手术是唯一有可能治愈pNETs的治疗手段。手术方式由肿瘤的大小、部位、数量、类型、是否侵及周围重要管道和有无转移等决定的，主要有肿瘤剜除术或局部切除术、规范胰腺切除术、减瘤术等。（1）对于位置表浅、直径较小、离主胰管较远的良性肿瘤，首选剜除术或局部切除术（本组9例）。胰岛素瘤以及直径＜2cm的无功能性pNETs，剜除术或局部切除术较适用。（2）对于直径＞2cm或有恶性倾向的pNETs应行规范胰腺切除术[13]（本组20例）。（3）对于功能性pNETs（除胰岛素瘤外）应该常规行淋巴结清扫；直径＞2cm的无功能性pNETs也必须常规行淋巴结清扫[14]。（4）大部分患者在确诊时，已经出现局部晚期或者远处转移，其中肝脏转移发生率在50%～85%[15]。对于已出现转移病灶的患者，如若手术能达到几乎无肿瘤残余，可考虑行原发灶及转移灶同期或者分期切除[16]；如若手术可以切除90%以上的肿瘤负荷（含转移灶），则减瘤术或姑息性原发灶切除术仍然值得考虑[17]。本组肝转移的患者有4例，同时切除原发灶及转移灶的肝转移的患者有3例（其中2例成功随访且生存时间分别为24、70个月），1例肿瘤未能切除（生存时间11个月）。
WHO新版分级标准按细胞增殖活性进行分级，增殖活性采用每个高倍镜下核分裂相数和（或）Ki-67阳性指数两项指标。本组生存分析中比较G1级与G3级示P=0.（＜0.05），其余组间比较无明显差异，可能与标本数量较少有关。年美国癌症联合会（AJCC）的7版TNM分期标准中，首次pNETs进行了分期，采用的是与胰腺外分泌癌同样的TNM分期。本组生存分析中比较肿瘤分期I期与III期、I期与IV期，差异有统计学意义，提示预后相关性。
综上，虽然近年来在pNETs的诊断及治疗方面取得了不少进展，但其的临床诊断仍然比较困难，并需要病理来确诊。临床上应强调个体化治疗，而外科手术治疗仍然是唯一有治愈可能的治疗手段。年WHO的新版肿瘤分级标准和AJCC的7版TNM分期标准能够较好地评估pNETs患者的预后生存情况。
引证本文
陈恩洪，蔡兵，顾澄宇.胰腺神经内分泌肿瘤30例外科诊治分析［J］.肝胆胰外科杂志，，29(1)：22-26
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