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年9月，继搭乘自家公司火箭上天后，贝索斯又抛出一枚重磅炸弹：狂砸30亿美元投资抗衰老科技公司AltosLabs（下称Altos），或打破生物技术公司单轮融资记录。
Altos“研究梦之队”囊括了多名抗衰领域先驱和诺奖获得者，可准确测量人类衰老的“生物钟”开发者SteveHorvath位在其列，因发现重编程而获得年诺贝尔奖的山中伸弥也将担任该公司科学顾问委员会主席。
Altos的目标简单粗暴，直指长生不老！研究方向也清晰明确——表观遗传重编程技术。曾有人质疑Altos，吹得天花乱坠，是否商业噱头大于科研实力？
面对质疑，Altos秉承着“你要偷偷搞研究，然后惊艳所有人”的态度，自年1月起迎来井喷式成果迸发：4个月内4篇重编程方向顶刊论文问世，实力可见一斑。
下面就跟随派派的脚步，对这项神奇的逆龄技术一探究竟吧！
重编程是什么？
逆龄神术，亦正亦邪
年，日本科学家山中伸弥发明了人工诱导多能干细胞（iPSC）术，并一举斩获年诺贝尔生理学或医学奖，自此声名鹊起[1]。
简单来说，这项技术就是通过病毒载体把4个转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，以下简称4F）转入普通细胞，使它们重新回到初始的干细胞状态。技术原理并不复杂，把功能受损的衰老细胞逆转成为拥有无限自我更新能力的干细胞，不就在细胞层面实现了“返老还童”吗？
图注：山中因子可将成熟的体细胞重新编程为诱导多功能干细胞
年，肿瘤抑制领域权威专家ManuelSerrano首次在小鼠身上进行了表观遗传重编程，成功将衰老细胞恢复至初始状态[2]。几年后，另一位科学家JuanCarlosIzpisúaBelmonte也用同样的方法逆转了小鼠的衰老细胞，使小鼠寿命大幅延长[3]。
上述三位科学家如今都被贝索斯招致麾下，在Altos担任要职。称Altos囊括了表观遗传重编程领域superstar的半壁江山真是一点也不为过！
但如此诱人的技术背后却是可怕的副作用——畸胎瘤。干细胞之所以更年轻，就是因为它可以进行无限的自我更新，而这种永生化正是细胞癌变的第一步。实验中稍许差池便会引发癌变，不少重编程实验动物都死于畸胎瘤。此外，这种技术缺陷也不少，最明显的就是一口气消除了细胞的所有分化特征、让细胞瞬间失去了原有功能；此外，多能干细胞的重新分化很不稳定，不是想分化成什么细胞都能分化得出来；再有，整个重编程过程长达50天[1]，难以真正应用到医学治疗中。
“瞬时重编程”横空出世！
把握尺度，精确平衡
整个重生医学界都在为此绞尽脑汁之时，年3月，瞬时重编程技术应运而生。
瞬时重编程就是诱导山中因子OSKM的短暂表达，与完全重编程相比最大的技术进步就在于，在功能细胞变为干细胞状态之前就及时收手，移除山中因子，细胞便可以在不丧失其功能的情况下恢复青春活力[4]。而且在此过程中，既然体细胞没被诱导为永生的干细胞，自然也就无需担心致癌的问题了。
但瞬时重编程是通过什么机制，改变了机体的哪些成分从而发挥逆龄作用的呢？长期以来都没人探究出答案。
Altos交出的第一份答卷，便是对这一问题的回应。今年1月21日，Altos剑桥科学研究所负责人WolfReik与ManuelSerrano在AgingCell发表的研究表明，瞬时重编程不会改变细胞特性，但可以逆转细胞中的衰老标志物，并借此延长早衰小鼠的寿命。
研究人员发现，哪怕只经历了短暂的OSKM表达，也足以使小鼠胰腺、肝脏、脾脏和血液中衰老时发生的DNA甲基化、转录组变化和代谢衰老回到年轻时的状态。
图注：山中因子的表达，改变了启动子的甲基化程度
形象地说，十几年前的完全重编程技术就相当于把细胞彻底回炉重造，让它失去自我的同时拥有了多样化发展可能；而瞬时重编程则是引细胞穿越回青春时代，发现自己还是从~前那个少年没有一丝丝~改变，回归现实后，发现自己仅凭一趟穿越之旅竟然就真的年轻了不少。
瞬时重编程安全仅靠时间短？No！
长期治疗不致癌，抗衰效果还更好
自瞬时重编程问世就有一个谜团迟迟没能解开：瞬时重编程比完全重编程安全系数更高，仅仅是因为山中因子在机体内的停留时间短吗？如果瞬时重编程次数多了、时间长了，是不是也会致癌？
Altos圣地亚哥研究所所长JuanCarlosIzpisuaBelmonte于3月2日在NatureAging上发表的研究，首次对这一问题进行了正面回应。研究证实，长期（10个月）瞬时重编程也安全不致癌，并且逆龄效果更好[5]！
在这项研究中，Juan团队对三组健康小鼠进行了瞬时重编程治疗（时长分别为1个月、7个月和10个月），发现三组小鼠均没有出现血细胞或神经系统恶化，也没有患癌迹象，证明长期使用瞬时重编程疗法对小鼠健康和行为均无负面影响。
图注：长期部分重编程不会对健康产生负面影响
更重要的是，在7月组和10月组重编程小鼠的肾脏和皮肤中，表观遗传模式更接近于年轻小鼠。比如受伤时，重编程小鼠的皮肤细胞比同龄对照小鼠具有更强的增殖能力，并且不太可能形成永久疤痕。此外，这两组重编程小鼠血液中的代谢分子也未显示出与自然老化速度相当的衰老迹象。
不过，仅治疗1个月的重编程小鼠中，疗效并没有如此明显，也就证实了在延缓衰老表型方面，长期重编程比短期重编程更有效。
瞬时重编程让肝脏重生
两周见效，副作用小
高产的Juan团队马不停蹄地继续努力着，1个月后发表的另一项研究显示：瞬时重编程不仅能逆龄，关键时刻还能救命！
4月26日，Juan团队在顶级抗衰老期刊Cell子刊CellReports发表的研究指出，通过瞬时重编程技术诱导山中因子在小鼠肝细胞中的特异性表达，使小鼠的受损肝脏组织得到修复，肝脏再生能力也得到增强[6]。
最妙的是，当研究人员给小鼠注射损害肝脏的药物后，所有不加救治的对照小鼠均死于肝衰竭，但有一半接受重编程的小鼠竟奇迹般存活了下来！重编程对提升肝脏再生能力的神奇效果也就不言而喻了。
重编程超进化！成熟期瞬时重编程
旋转跳跃你闭着眼，时光就倒流了30年
4月8日，重编程迎来了超进化：Altos剑桥科学研究所负责人WolfReik团队开发出一种名为“成熟期瞬时重编程”的方法，成功将人类皮肤细胞“时钟回拨”30年[7]。
此前的瞬时重编程逆龄效果只有3年左右[7]，而成熟期瞬时重编程却一下让细胞年轻了30岁！这次的实验对象也不再局限于“人类平替小鼠”，而是使用了货真价实的中年女性皮肤成纤维细胞。此外还收获了意外之喜：与老年疾病相关的部分基因转录水平在重编程后竟也变得年轻起来！
后续对比试验证明，让转录因子在细胞中表达13天是个最佳平衡点，能在避免副作用的前提下最大程度地逆转衰老。这一发现无疑将成为重编程技术领域最新的强心剂！
相比于10年前的诱导多能干细胞技术，成熟期瞬时重编程更加强力地逆转了衰老时钟，不仅不会损害细胞正常功能，甚至还能部分恢复老年细胞中已经丧失的功能；而与此前的瞬时重编程技术对比，我们也不难发现，在重编程过程中，并不是参与的基因越广泛或重编程时间越长，细胞的恢复活力与再生效果就越好；而是存在一个恢复转录组和表观基因组的“最佳窗口期”：时机把握得准确，效果才能事半功倍。
Wolf表示，研究组目前对于成熟期瞬时重编程背后的机制和原理尚未完全了解，但他坚信，最终能成功识别出“无需重编程就能恢复活力的基因”，并针对这些基因有的放矢地进行衰老干预。
时光派点评
近年来，随着表观遗传重编程领域研究逐渐炙手可热，越来越多抗衰老公司加入这一赛道，背后的研究原理与方法也各不相同。如分拆自斯坦福大学，专注于开发新型mRNA药物以治疗年龄相关疾病的公司TurnBiotechnologies就在研究以一种新方式——让mRNA在不同类型的细胞中即时表达重编程因子——来达到更佳的抗衰效果，这与Altos基于病毒载体的转基因法和其他公司的化学诱导法等方式完全不同。
在派派看来，百花齐放之势总会带来更多科学思维的碰撞，激励更多研究灵感的迸发。期待在不远的未来，成熟期瞬时重编程背后的原理可以逐步抽丝剥茧，不同的强效抗衰技术之间也可掇菁撷华，推动再生医学领域革命性进展。
——TIMEPIE——
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