胰腺导管腺癌（Pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）是常见恶性实体瘤中预后最差的，5年总生存率低于10%。有研究表明，携带DNA损伤反应（DNAdamageresponse,DDR）基因有害突变的胰腺癌患者可以从含铂化疗或PARP抑制剂中获益。上海交通大医院王理伟教授团队希望能通过探索中国PDAC患者的DDR基因和DDR通路的突变特征，进一步指导胰腺癌的精准治疗。
本研究由王理伟教授团队与思路迪医学团队合作，研究通过对例中国胰腺癌患者进行测序，对个DDR相关基因以及9条DDR相关通路进行测序分析，描绘了中国人群胰腺癌DDR的突变特征图谱，发现与欧美人群基因突变存在明显差别，并且与免疫相关特征有关，该研究结果最终发表于CancerCommunications杂志上（IF：10.）。
研究结果显示，31.4%PDAC患者（/）携带DDR基因突变（图A）。其中，74.0%（/）携带DDR基因体系突变，9.4%（32/）携带DDR基因胚系突变，16.5%（56/）同时携带胚系和体系突变。在28.4%PDAC患者（/）中检测到个DDR体系突变基因，在8.1%患者（88/）中检测到19个DDR基因发生胚系突变。在DDR基因的9条关键通路中，最常发生突变的通路是HR，其突变在14.4%（/）患者中检测到，其次是FA通路（12.8%，/）（图B）。
图A.DDR基因突变患者比例
图B.DDR通路突变患者数
最常发生体系突变的DDR基因是ATM（4.2%），SMARCA4（3.3%），BRCA2（3.0%），MSH3（2.5%），PARP4（2.3%），REV3L（1.9%）（图C）。在与西方人群队列的数据对比后发现，中国PDAC患者中具有更高的体系REV3L，ERCC6，MSH3，MSH4和TP53BP1突变。而BRCA1和POLE突变则更有可能在西方患者中观察到，显示出显著的种族差异。
图C.DDR基因体系突变频率
最常见的胚系突变常见于BRCA2（1.9%），ATM（1.9%），PALB2（0.7%），RAD50（0.6%）和BRCA1（0.5%）（图D）。
图D.DDR基因胚系突变的频率
DDR基因突变的PDAC患者有更高的肿瘤突变负荷（tumormutationburden，TMB），通过进一步探索，研究者发现FA和HR通路突变的患者有更高的TMB和PD-L1表达，表明这些患者有可能是免疫治疗的潜在获益人群。
本研究基于规模最大的中国胰腺导管腺癌人群数据，分析了DDR基因和关键通路的突变情况，并与西方人群进行了对比，该研究证实了基因检测在胰腺导管腺癌诊断中的潜在价值，有望进一步探索胰腺癌的精准分子分型，以及为胰腺癌癌患者制定最佳的个性化治疗策略。
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