作者
李淼
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难度：★★★☆☆类型：免疫与炎症失衡字数：7,
编者按：
功能医学指导下针对病毒感染的干预策略，以基础理论及临床数据为支持，制定多维度综合干预方案，对临床医生提供新的思维模式。抗病毒方案主要从以下4个方面进行实施（见图1）：
（1）抗病毒；
（2）抗病毒DNA/RNA复制；
（3）免疫调控；
（4）支持细胞和全身系统。
今天功能医学医生网邀请昕光亮诊所李淼主任整理了功能医学免疫营养调控方案（上期），供大家参考。
图1
营养调控免疫已经被越来越多的医生应用于临床。
免疫营养调控——常见的有益营养成分：
“免疫营养”常常用来表达影响或有益于免疫功能的任何营养素，几乎包括所有营养素，本文整理了免疫营养调控中几种关键的功能性营养素，包括：谷氨酰胺、精氨酸、Omega-3脂肪酸(如EPA与DHA)和食物中的核苷酸。当上述营养素联合使用时，它们的益处，如营养素之间的相互作用和协同作用，通常会增强。在对重大创伤、烧伤和败血症的患者进行免疫营养调控时，多中心和国际研究已经证明：免疫营养调控在降低住院患者感染率、发病率、死亡率、住院时间，以及住院费用等方面具有显著的益处。
临床试验和综述：
·多发性创伤后患者的免疫营养：“在创伤后的恢复期内，即受伤后1-72小时，免疫炎症反应受到限制。临床医生唯一可用的策略是免疫营养，这应被视为改善危重和创伤患者免疫功能，和减少败血症和其他并发症的合理方法。”
·临床试验：以精氨酸、Omega-3脂肪酸和核苷酸为基础的肠内支持，对严重创伤后患者的全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭的影响：本研究使用了含有精氨酸、Omega-3脂肪酸和核苷酸为补充剂的肠内营养支持疗法，应用于严重创伤后具有全身性炎症反应综合征（SIRS）和多器官衰竭（MOF）的高风险患者。这项前瞻性、随机、双盲、对照研究共纳入32例患者：“在测试组中，每位患者的SIRS天数明显减少了。在测试组的第3天和第8-11天，MOF得分明显更低。研究结果为补充精氨酸、Omega-3脂肪酸和核苷酸的肠内营养对危重患者的有益作用提供了进一步的支持”。但通过补充和未补充患者之间T淋巴细胞CD4/CD8比率、白细胞介素-2受体表达、感染率、死亡率（2/16与4/13）和住院时间无明显差异的中性研究抵消了这些益处。
·随机、对照、双盲试验：早期肠内补充关键医疗级营养素可改善重症脓毒症患者的序贯器官衰竭评估得分：这项研究测试了“含谷氨酰胺的肠内营养补充剂、抗氧化维生素和微量元素以及丁酸盐”。在50名重症感染性脓毒症患者中的效果。与对照组相比，接受实验性补充剂的患者的每日序贯器官衰竭评估评分(SOFA)随时间的推移显著加快，从而作者得出结论：“在败血症的患者中，早期用谷氨酰胺、维生素C和E、β-胡萝卜素、硒，锌和丁酸盐与免疫营养配方相结合，与对照组相比，器官功能的恢复明显更快。”结论：败血症和SIRS中的抗氧化剂补充：“三种抗氧化剂营养物质已显示出临床益处并达到A级证据：
a)硒改善临床结果（感染，器官衰竭）；
b)谷氨酰胺在大型试验中减少了感染并发症；
c)二十碳五烯酸和微量营养素的结合具有显著的抗炎作用。
维生素D3
（胆钙化固醇，而非麦角钙化醇）：
每天常规剂量：4,-10,IU；对于体弱患者的急性感染，采用常规维持剂量的同时，可以考虑一次性负荷剂量,-,IU。
维生素D3在预防病毒感染中具有特别重要的作用，尤其是呼吸道病毒感染，包括流行性感冒。成人每日平均剂量通常为4,-10,IU/d，对于想快速且安全地提高血清25-OH-维生素D水平的患者，可接受的一次性负荷剂量为,-,IU的维生素D3；补充维生素D3的目标是将血清25-OH-维生素D的水平维持在最佳范围内。
综述：儿童急性下呼吸道感染：通过营养干预措施能减轻全球健康负担：“维生素D的活性形式影响多种免疫功能，包括内源性抗菌肽的合成。”
图2维生素D与免疫防护
综述：维生素D用于治疗和预防传染病：随机对照试验的系统综述：“根据迄今为止的研究，最有力的证据支持辅助性维生素D的治疗用于肺结核、流感和病毒性上呼吸道疾病的作用。”
综述：维生素D信号传导，感染性疾病和先天免疫的调节：越来越多的证据表明，充足的维生素D可以预防结核病以及各种其他细菌和病毒感染。研究支持维生素D在预防上呼吸道和下呼吸道感染中的作用，其中大多数通常是由病毒引起的，一些患者随后会出现继发性细菌感染（在病毒感染加剧了营养消耗并导致感染后，呼吸道上皮的损伤）。亚临床维生素D缺乏症会增加患严重肺炎的风险、埃塞俄比亚儿童是正常儿童患肺炎的风险13倍之多有关。一项研究发现：年轻军人的血清25-OH-维生素D浓度低于40ng/ml与一系列急性呼吸道感染（鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎、肺炎、咽炎和喉炎）之间存在关联。”
专家文献评论：
流行性感冒和维生素D：维生素D3能刺激中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞以及呼吸道上皮细胞中有效的抗菌肽的表达。“一项干预性研究表明，维生素D可以降低儿童呼吸道感染的发生率。”
随机对照试验的荟萃分析：补充维生素D和总死亡率：“摄入普通剂量的维生素D补充剂似乎与总死亡率降低有关。”这项荟萃分析中回顾的大多数研究都使用了亚生理剂量的维生素D；虽然维生素D的使用剂量没有达标。然而，它们仍然在降低总死亡率方面产生了积极效果，其中一些可能归因于感染（包括病毒感染）的发生率和严重程度的降低。
假说—紫外线辐射和维生素D降低了病毒感染的风险，从而降低了其后遗症，包括自身免疫性疾病和某些癌症：维生素D可以通过增加抗菌肽的合成，减少细菌和病毒感染的发生从而降低多种自身免疫性疾病和癌症的风险。”
维生素C（抗坏血酸）：
抗坏血酸作为普通感冒和其他呼吸道病毒感染的治疗方法，可能未达到Pauling博士的较高期望。但总体证据表明，单独使用时有一定功效。如果以适当的组合方式使用该药物，则效果更好，因为这可以更准确地反映营养生物化学和免疫生理学的相互联系。适度的功效，几乎没有副作用，以及与低成本却产生了足够高的效益风险比，使维生素C值得临床应用。
维生素A：
每天负荷剂量,IU，持续约3-5天（成人，仅用于急性感染），然后每天负荷剂量25,-50,IU，直到康复；限2-4周。监测毒性，剂量超标可能出现的症状：头痛、皮肤干燥，嘴唇干裂，骨痛等；维生素A显示出免疫支持的益处。维生素A在体内储备，可因感染和创伤应激而枯竭，因为恰恰在这一关键阶段，支持免疫系统功能和组织修复的过程中，视黄醇结合蛋白在肝脏产量减少，会导致视黄醇的肾脏损失增加。维生素A充足的患者，其组织中脂溶性维生素储备充足，尽管视黄醇结合蛋白产量的减少，可释放视黄醇供细胞摄取；在维生素A处于贫乏状态的患者中，他们没有营养储备来支持免疫和上皮细胞，而尿液中的视黄醇却越来越多。但是，急性期不是维生素A对免疫功能的所有益处都能获得。维持正常的呼吸道上皮结构/功能需要维生素A，但是对于缺乏维生素A的患者，即使免疫功能的其他方面恢复，短期应急给予维生素A也不能立即恢复呼吸道上皮以促进感染清除。从实际的临床角度来看，考虑每天服用47,-,IU的视黄醇棕榈酸酯（毒性最低的形式），持续1-2周，然后逐渐减少；减少剂量的目的是减少中毒症状发作，例如皮肤问题（皮肤干燥、皮肤剥落、嘴唇干裂或裂开、皮疹发红、脱发）、关节痛、骨痛、头痛、食欲不振、浮肿（储水、体重增加、脚踝肿胀、呼吸困难），疲劳和/或肝脏损害。治疗的时候，补充大剂量维生素A应该是短期的，因为存在中毒的潜在的不良反应。备孕或怀孕女性每天摄入的维生素A不应超过10,IU。
下面列出了几项研究，这些文献记录了先后使用大剂量维生素A的情况。临床医生必须了解潜在的不良反应，必须适当地监测和选择患者，在这些临床试验中列出的持续时间内，一般不应使用高剂量。
·维生素A适用于麻疹患者：“世界卫生组织建议，根据年龄，对所有被诊断患有麻疹的儿童，不论其居住国，都补充维生素A，具体方案如下：
a)6个月以下的婴儿：每天50,IU，分两次口服；
b)6-11个月大：每天,IU，分两次口服；
c)大于1岁：每天47,IU分两次口服；
d)有维生素A缺乏症临床症状的儿童：前两次口服与年龄相对的剂量，然后在2-4周后再应用之前剂量的1/3。
·大剂量维生素A的使用和安全性的文献：用大剂量维生素A辅助治疗I期：“视黄醇棕榈酸酯每天口服,IU，12个月。结论：每日口服高剂量维生素A可有效减少与吸烟有关的新发原发肿瘤的数量，并可延长治愈的I期肺癌患者的无病间隔时间。”
·高剂量维生素A的使用和安全性文献：高剂量维生素A的安全性。肺癌化学预防的随机试验：给予视黄醇棕榈酸酯每天,IU，至少12个月，作者报告了他们在此类剂量安全性方面的经验。皮肤干燥和脱屑是最常见的症状，影响了所有治疗患者的60％左右。不到10％的患者出现了其他症状，例如消化不良、头痛、流鼻血和轻度脱发，并且这些症状会自行终止。只有4名患者（3％）因维生素A有关的症状而中断了治疗。”
·高剂量维生素A的使用和安全性文献：高剂量维生素A使用期间的实验室评估：手术切除后肺癌患者的随机研究：
①大剂量维生素A的不良反应包括血清γ-谷氨酰转移酶升高，其中69％的患者γ-谷氨酰转移酶异常升高，而对照组升高仅为39％（24个月时平均值vs57IU/L）。
②血清甘油三酯升高浓度（在12个月时，接受治疗的患者中74％观察到甘油三酯升高到mg/dl以上，平均浓度为mg/dl；而对照组升高仅为43％。文章还提示：“根据经验，每天30万IU棕榈酸视黄酯可以作为一种预防剂量使用，且安全性最高可达2年。”
脂肪酸：
脂肪酸（FA）在人体生理中具有许多相互作用，在炎症疾病期间，这些相互作用至关重要。数十年来，患者可以耐受体内过量的促炎性FA和抗炎性FA不足，而没有明显的不良反应。但是，在生病或受伤期间，这些脂肪酸的失衡现象会变得更加明显，同时也会生成更多具有生物活性（通常是炎症性和疼痛性）的化学介质，包括：前列腺素、白三烯、异前列腺素等，以及保护素和消退素。感染期间补充脂肪酸的益处是：它有助于调节炎症，防止它们导致过多的组织损伤和炎症因子诱导的炎症的恶性循环反应。极端的炎症反应实际上会引起免疫抑制，这会增加对感染的易感性，并加重恶化。外伤和败血症等急症时，补充“脂肪酸”通常是指鱼油中的EPA和DHA；部分研究应用含有GLA的EPA。
临床试验：营养补充剂包括：鳕鱼肝油、儿童多种维生素矿物质与硒，作为慢性/复发性鼻窦炎儿童的辅助治疗：初步研究：“在开始补充后的第四、六和八周内，患者的鼻窦症状减轻、急性鼻窦炎发作减少、因急性疾病就诊医生次数减少。
临床试验：柠檬味鳕鱼肝油和多种维生素矿物质补充剂，用于中耳炎二级预防：“8名儿童接受了1茶匙柠檬汁味鳕鱼肝油（含EPA和维生素A）和每天口服含硒儿童咀嚼多种维生素矿物质片剂。在这个OM季节中，研究对象在补充期间的抗生素使用天数比补充前减少了12.3％。”
临床试验：鳕鱼肝油和含硒的多种维生素矿物质补充剂对市区内拉丁裔儿童上呼吸道儿科就诊的影响：“补充剂组随时间的推移，上呼吸道感染的平均就诊次数在统计上有显著下降。使用这些营养补充剂随着时间的推移，上呼吸道感染的儿科就诊次数减少了。”
系统评价：重症患者的免疫营养：系统评价和文献分析：该系统评价比较了精氨酸、谷氨酰胺和/或鱼油各种组合的研究结果，得出结论：仅鱼油补充剂在死亡率和住院时间方面提供了一致的益处。“在接受鱼油（FO）和免疫调节饮食（IMD）的ICU患者中，死亡率，感染和住院时间显著降低（OR0.42，95％CI0.26-0.68；OR0.45，95％CI0.25-0.79和IMD-6.28天，分别为95％CI-9.92至-2.64）。”鱼油对这类患者的好处在于以下：
a)EPA和DHA缺乏症在食用美国/西方饮食的患者中普遍存在；
b)EPA和DHA的提供了有效的抗炎作用，其中一些例如通过脂肪酸增强PPAR-α的活化配体（例如EPA）处于氧化状态；
c)口服食用脂质会刺激迷走神经，然后通过神经免疫调节提供抗炎作用。
谷氨酰胺：
两餐之间每次3-9克，每天3次（TIDIC）：谷氨酰胺是条件性必需营养素，在创伤和感染期间，免疫细胞和肠上皮细胞需要的谷氨酰胺量会增加。可用的谷氨酰胺不足是导致免疫抑制和肠通透性增加的主要原因。临床医生应该意识到，补充谷氨酰胺是治疗革兰氏阴性脓毒症的理想配方。此外，还可以预期谷氨酰胺的不足会导致谷胱甘肽的缺乏和氧化应激的增加。谷胱甘肽是至关重要的抗氧化剂，具有调节细胞周期、DNA修复和炎症反应的多种功能，谷胱甘肽作为抗氧化剂，是由三个氨基酸，包括：半胱氨酸，甘氨酸和谷氨酰胺/谷氨酸内源合成的。这就解释了向有毒素暴露的患者提供半胱氨酸（通常以N-乙酰半胱氨酸的形式）和谷氨酰胺的获益，临床经常用于泰诺，即对乙酰氨基酚的过量。在临床实践中，两餐之间每天9-18克（通常在两餐之间使用氨基酸）是合理的。Garrel等人得出结论：对严重烧伤的患者给予谷氨酰胺可以高达26克/天，谷氨酰胺将感染风险降低了3倍，严重烧伤患者口服谷氨酰胺“可能是挽救生命的干预措施之一”。在临床试验中，以30g/d的剂量显示对镰状细胞性贫血患者的血流动力学有益处。目前最高谷氨酰胺剂量是Scheltinga等人的研究，癌症患者化疗后，静脉注射谷氨酰胺0.57g/kg/天；对于磅的患者，这将使用大约57g/天的谷氨酰胺。
体外研究：谷氨酰胺增强术后患者中性粒细胞对细菌杀灭作用：并非所有研究都重复发现给于谷氨酰胺后嗜中性粒细胞抗菌作用增强的发现。然而，这些发现为谷氨酰胺对人体的抗感染和免疫支持作用提供了数据支持。同时，在无数次试验中已被证明，“这一发现表明，在体外试验中，随着血浆谷氨酰胺的增加（当谷氨酰胺的浓度从nmol/mL增加到1nmol/mL时），会增强嗜中性粒细胞对大肠杆菌的杀灭活性。总之，补充谷氨酰胺可以增强术后患者中性粒细胞的体外杀菌功能。
重症患者使用谷医院费用的临床试验和文献记录（尽管死亡率没有降低）：给予谷氨酰胺肠内营养补充剂的重症患者的随机临床结局研究：“给于谷氨酰胺治疗的患者在接受干预后重症监护病房（ICU）和住院患者的中位费用显著降低了23,美元，对照患者为30,（P5=0.）。对于接受谷氨酰胺治疗的患者，每个幸存者的费用降低了30％。”
随机临床试验：使用谷氨酰胺和益生菌进行早期肠内营养对脑损伤患者的益处：该脑损伤患者的临床试验表明，含有谷氨酰胺和益生菌的肠内配方降低了感染率、缩短了在重症监护室的停留时间；“与研究组（50％；P=0.03）相比，对照组的感染率更高（％）；与对照组相比，每位患者的中位（范围）感染数明显更高（P0.01）。”
在需要肠胃外营养的外科重症监护室（SICU）患者中补充丙氨酰-谷氨酰胺二肽的肠胃外营养的双盲，随机对照研究：肠外营养补充谷氨酰胺二肽可减医院感染：在SICU医院两个不同的患者群体中，针对丙氨酰-谷氨酰胺补充的肠外营养（GLN-PN）进行肠外/静脉内营养（STD-PN）：
1)需要肠外营养的SICU患者；
2)胰腺坏死、心脏、血管手术后的SICU护理或结肠手术。
在不含谷氨酰胺（标准营养）和含有0.5g/kg/d谷氨酰胺二肽相比较：GLN-PN不会改变胰腺坏死手术后的感染发生率。但是，在非胰腺手术患者中，GLN-PN与总院内感染明显减少有关（STD-PN36vsGLN-PN13），血液感染（7vs0），肺炎（16vs6），以及归因于金黄色葡萄球菌，真菌和肠道革兰氏阴性细菌的感染。总结：“补充谷氨酰胺二肽的肠外营养不会改变胰腺坏死手术后的感染率，但会显著降低心脏，血管和结肠手术后SICU患者的感染率。”
未完待续……
部分参考文献：
BistrianBR.Practicalre