导读
免疫检查点抑制剂（ICPis)是新兴的抗肿瘤药物，内分泌不良反应是其较为常见的药物不良反应，主要累及多个内分泌腺如甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺等，导致内分泌功能紊乱。其急症如不能在早期得到正确的鉴别和防治，可能会危及生命。国内外虽推出相关指南/共识多部，但国内尚无针对免疫检查点抑制剂导致内分泌不良反应急症的诊治流程和共识。为规范和提高相关科室临床诊治水平，中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会专家组成员特回顾性分析了多项国内外专家共识和临床研究，综合肿瘤学、内分泌学和护理学专家意见后制定本共识。
内容要点
一、免疫检查点抑制剂导致内分泌不良反应概述
免疫检查点抑制剂（ICPis)是通过特异性地阻断免疫抑制分子，靶向T细胞调控途径，增强抗肿瘤免疫应答,抑制免疫逃逸,诱导肿瘤细胞死亡，从而达到抗肿瘤的目的。其治疗疗效为晚期和复发性恶性肿瘤治疗带来获益，也受到免疫相关不良反应(irAEs)的限制,特别是在联合治疗过程中。内分泌腺体免疫相关不良反应主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺,引起相应的功能紊乱，如果得不到正确的识别和治疗，可能会危及生命，本指南旨在规范指导肿瘤ICPis治疗的患者出现急症不良反应的早期管理和护理。
依据常见不良反应事件评价标准(CTCAE)对免疫检查点抑制剂引起的内分泌不良反应急症分级,1级或2级可自行恢复，无须停止ICPis，对症处理即可,3级或4级不良反应则需暂时停止或永久停止ICPis使用。持续低剂量糖皮质激素治疗是当前主要措施。由ICPis引起的内分泌不良反应并非化疗、放疗或靶向治疗等其他抗肿瘤疗法的禁忌，且无症状证明提前使用糖皮质激素可预防ICPis引起内分泌不良反应。如表1。
二、“免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良事件”急症诊治建议
（一）ICPis治疗甲状腺功能障碍
1、甲状腺急症及危象的判断：目前暂无确切的诊断标准。免疫治疗过程中出现以下情况需考虑:①ICPis相关甲状腺功能减退；②ICPis相关甲状腺毒症；③ICPis相关甲亢及危象。出现上述情况，需同时检测TPOAb和促甲状腺受体抗体(TRAb)以鉴别Graves，注意鉴别中枢性甲减、甲状腺素抵抗综合征及甲状腺功能正常病态综合征。通常需到内分泌科就诊，是否停药，建议肿瘤与内分泌专家MDT决定。
2、甲状腺急症治疗：如图1。
3、随访及预后：如图2。
（二）垂体炎
1、诊断标准：建议参考普通垂体炎标准：垂体激素缺乏≥1种（一般应有TSH或ACTH缺乏）可能存在MRI异常；或垂体激素缺乏≥2种（一般应有TSH或ACTH乏）以及有头痛和其他症状。如果MRI有垂体炎的表现，但无垂体功能减退证据,需密切监测激素水平。垂体炎在无手术指征时,不建议活检。垂体炎一般是慢性起病，若患者出现迅速的精神改变、恶心、呕吐、低钠血症、直立性低血压、发热、低血糖等,应警惕垂体炎急性期改变及垂体危象。
2、垂体炎急症改变及危象治疗：治疗流程，如图3。
3、随访：如图4。
（三）ICPis治疗相关肾上腺功能不全（PAI）
1、诊断标准：诊断ICPis相关的PAI主要是根据血清皮质醇水平降低和ACTH水平正常或升高，同时ACTH刺激试验中皮质醇的反应降低，而ACTH仍保留促肾上腺皮质激素释放激素刺激的反应。另外，需通过抗21-羟化酶抗体、肾上腺CT等辅助检查排除其他病因的PAI。若患者病情变化,紧急治疗肾上腺危象的同时通过检测清晨8：00空腹血皮质醇和ACTH加以鉴别，当血皮质醇降低,ACTH升高，诊断为原发性肾上腺功能减退症;若血皮质醇和ACTH均降低,则诊断为继发性肾上腺皮质功能减退症。
2、治疗：如图5。
3、随访：临床上ICPis相关性PAI的不良反应较为罕见，及时诊治预后较好，但未及时救治的PAI可能是永久性的,需长期激素替代治疗。ICPis相关性PAI患者管理及随访流程。如图6。
（四）ICPis治疗相关胰腺损伤（糖尿病）
1、诊断：使用ICPis前已有糖尿病的患者用药后若出现血糖快速升高的症状或酮症倾向则需加强对血糖的监测并完善以下检查:重新评估胰岛功能、糖尿病胰岛自身抗体、糖化血红蛋白、血pH、尿或血浆酮体等。若使用ICPis前血糖正常,而用药后发现静脉血糖满足以下之一时可诊断为糖尿病:①典型糖尿病症状（高血糖所导致的多饮、多食、多尿、体质量下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现）随机血糖≥11.1mmol/L；②空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L；③葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1mmol/L。
2、治疗：ICPis治疗相关胰腺损伤流程，如图7。
3、随访：由于ICPis相关糖尿病通常是永久性的，需要注意对既往没有糖尿病的患者进行心理疏导,并且免疫治疗停止后应继续糖尿病的治疗和随访，并需预防糖尿病的并发症。流程如图8。
ICPIs治疗导致患者危及生命的垂体-肾上腺轴不良反应急性期处理，如图9所示。
原文阅读
（责任编辑羊琴）
附注：本文系派特生物学术研究中心专家组成员认真学习论文的结果，欢迎广大医师同道提出更多建议。
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