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本周新闻速读
Diabetologia：多摄入富含抗氧化剂的食物或能帮助有效降低个体患2型糖尿病的风险
Diabetes：靶向miR-有望改善糖尿病药物的疗效
CellMetabol：重大突破！科学家解读极低热量饮食方式如何有效逆转2型糖尿病！
遗传发育所糖尿病发病机理研究取得进展
最新：糖尿病新药显著降低心血管并发症风险
Science子刊：重磅！利用表达PD-L1的造血干细胞有望治疗1型糖尿病
星期一11月13号
Diabetologia：多摄入富含抗氧化剂的食物或能帮助有效降低个体患2型糖尿病的风险
近日，一项刊登在国际杂志Diabetologia上的研究报告中，来自法国流行病学和人口健康研究中心的研究人员通过研究发现，摄入富含抗氧化剂食物的人群或许患2型糖尿病的风险较低，而这种效应主要归因于水果、蔬菜、茶叶、其它热饮以及适度摄入酒精。此前研究人员发现，多吃水果和蔬菜或能降低个体患特定癌症和心血管疾病的风险，本文中研究人员发现，类似的饮食方式或许也能帮助降低个体患2型糖尿病的风险。
研究人员推测，这可能与之前研究有一定的关系，即特定的抗氧化剂，比如维生素C和E、番茄红素和类黄酮物质都和机体2型糖尿病发病风险降低直接相关，然而这些研究仅仅是对孤立的营养物质进行了研究，并不是饮食中总体的抗氧化剂水平；因此研究人员想通过研究证实，是否总体的饮食摄入（抗氧化剂水平）和个体患糖尿病的风险直接相关。
利用参与法国E3N队列研究的相关数据(从年开始，涉及40-65岁女性)，研究人员从年至年对名女性进行了追踪调查，这些个体在被纳入研究时均未患糖尿病和心血管疾病，每个参与者在研究初期都完成了一项关于饮食的调查问卷，其中包括了多种不同的食物条目的具体信息，基于这些信息，并结合意大利的数据库，或许就能为研究人员提供大量不同种类食物中抗氧化剂能力的相关信息，随后研究者针对每一个参与者总体的饮食抗氧化剂水平给出了一个得分，并在随后的跟踪调查过程中对得分和参与者患糖尿病风险之间的关系进行了分析。
研究结果表明，当个体每天摄入的抗氧化剂水平达到15mmol时其患糖尿病的水平就会下降，通过多摄入富含抗氧化剂的食物就能够增加膳食中抗氧化剂的水平，比如黑巧克力、茶、核桃和榛子等。相比最低得分的女性而言，最高抗氧化水平得分的女性患糖尿病的风险能降低27%，而这种关联的维持是研究人员考虑了其它糖尿病风险因素之后得出的，包括吸烟、教育水平、高血压、高胆固醇水平、糖尿病家族史等。
能促进较高膳食抗氧化剂水平得分的食物往往是水果和蔬菜、茶及红酒等，经过分析后研究人员排出出了咖啡，尽管咖啡中含有较高水平的抗氧化剂，咖啡中所含的抗氧化剂被认为和2型糖尿病发病风险直接相关，而其有时会掩盖其它来源抗氧化剂对机体带来的效应。研究者GuyFagherazzi博士表示，这项研究或能补充独立食物和营养物质对机体健康效应的研究数据，同时也能帮助我们深入理解食物摄入和个体2型糖尿病患病风险直接的关联。
如今研究人员已经发现，增加抗氧化剂的摄入或能帮助有效降低个体患糖尿病的风险，那么问题来了，也就是说，这些抗氧化剂分子是否会有效平衡自由基对机体的损伤效应，除此之外其或许还会产生其它特殊的作用，比如细胞对胰岛素敏感的效应等，当然这还需要后期研究人员进行更为深入的研究才能够阐明。
Diabetes：靶向miR-有望改善糖尿病药物的疗效
糖尿病是一种由高血糖引起的疾病。每10个美国成年人中就有1人患上这种疾病，而且这种疾病导致过早死亡的风险增加一倍。美国有超过万人患有糖尿病。这种疾病是第七大死亡原因，同时它也会导致失明和下肢截肢。在过去的15年里，美国阿拉巴马大学伯明翰分校内分泌学家AnathShalev博士揭示出一种至关重要的β细胞通路在糖尿病中发生功能故障。她关于这个β细胞通路的最新发现表明有潜力增强现有的糖尿病药物疗效，同时降低这些药物的一些不受欢迎的副作用。相关研究结果发表在年11月的Diabetes期刊上，论文标题为“Mir-ControlsGlucagon-LikePeptide1ReceptorExpressionandAgonistFunction”。年，Shalev团队已发现无论是糖尿病还是高水平的蛋白TXNIP表达都会诱导β细胞表达一种被称作microRNA-（miR-）的微RNA（microRNA），这种microRNA接着阻断胰岛素产生。该团队如今在一项新的研究中发现miR-的另一种至关重要的作用：调节着一种被称作胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-likepeptide1receptor,GLP1R）的细胞表面受体。GLP1R是很多新型2型糖尿病药物---如艾塞那肽（Byetta）、利拉鲁肽（Victoza）、度拉鲁肽（Trulicity）、西他列汀（Januvia）、沙格列汀（Onglyza）和利拉利汀（Tradjenta）---的作用靶标。利用这些药物激活GLP1R有助β细胞产生和分泌更多的胰岛素。Shalev团队的这项新的研究是在大鼠β细胞、转基因小鼠、小鼠胰岛和人胰岛中开展的。在胰岛中发现的健康β细胞产生胰岛素控制血糖水平；在糖尿病中，β细胞遭受损伤，存在功能障碍而且具有更低的GLP1R水平。在这项新的研究中，Shalev和她的同事们发现过量表达miR-会降低大鼠β细胞、小鼠胰岛和人胰岛中的GLP1R表达。相反地，抑制miR-表达会增加这些细胞和胰岛中的GLP1R表达。更高的GLP1R表达是有益处的，这是因为它有助转移一种信号到β细胞中，从而分泌更多的胰岛素，比如在饭后。而且，许多新型的糖尿病药物都是激活GLP1R的激动剂。更高的GLP1R表达能够允许使用更低剂量的药物来治疗糖尿病，因而降低剂量依赖性的副作用。在小鼠体内，Shalev团队发现敲除miR-会导致增强的GLP1R表达、更好的胰岛素分泌和葡萄糖控制。再者，在葡萄糖耐受测试中，这些miR-敲除小鼠对GLP1R激动剂变得更加敏感。当将GLP1R敲除小鼠作为糖尿病动物模型---低剂量的毒素链脲佐菌素（streptozotocin）导致β细胞遭受损伤---时，这些糖尿病小鼠表现出改善的葡萄糖控制和增加的血清胰岛素水平。这些结果提示着鉴于miR-是GLP1R的上游调节物，下调miR-表达可能导致更好的糖尿病治疗。关于miR-的一个关键事实可能进一步有助改善糖尿病治疗。这种microRNA在β细胞中高度表达，但是它并不在胰腺的其他细胞或者也表达GLP1R因而对GLP1R激动剂作出反应的胃肠道细胞中高度表达。因此，miR-抑制剂对β细胞是有相对选择性的。miR-下调GLP1R表达的机制是这种microRNA结合到GLP1RmRNA的3’-非翻译区上，从而控制着基因表达。Shalev团队利用microRNA靶标预测软件发现了这种特异性的结合。他们在人GLP1RmRNA上发现了miR-的两个结合位点，而在小鼠GLP1RmRNA上发现了miR-的一个结合位点。当他们让这些结合位点发生突变时，这会消除miR-的调节效应。此外，Shalev团队证实TXNIP与GLP1R信号存在着一种新的关联性。让β细胞遭受特异性地TXNIP蛋白敲除的小鼠具有更低的miR-水平和更高的GLP1R表达，而且它们对GLP1R激动剂作出反应的是增强的胰岛素分泌和葡萄糖控制。因此，通过控制胰岛素产生、对GLP1R的调节、对未折叠蛋白反应的调节和对β细胞凋亡的调节，miR-似乎在控制胰腺的β细胞功能中发挥着关键性作用。
星期三11月15号
CellMetabol：重大突破！科学家解读极低热量饮食方式如何有效逆转2型糖尿病！
来自耶鲁大学的科学家日前通过对动物模型进行研究阐明了极低热量饮食如何有效逆转2型糖尿病，相关研究刊登于国际杂志CellMetabolism上，如果在人类机体中证实了这项研究结论，那么或为研究人员开发治疗糖尿病等慢性疾病的新型疗法就能提供新的靶点和希望。
据美国CDC数据显示，截止到年将会有三分之一的美国人患上2型糖尿病，有研究报告指出，接受减肥手术治疗的很多患者都会出现2型糖尿病缓解的表现，因为减肥手术能在患者临床体重发生明显降低之前有效限制患者对热量的摄取，因此研究人员重点研究阐明了热量限制如何快速逆转2型糖尿病。
文章中，研究人员调查了极低热量饮食（VLCD）方式对患2型糖尿病的啮齿类动物模型所产生的影响，极低热量饮食就是个体的摄食量是正常情况下的四分之一；利用新型稳定的同位素方法，研究人员对诱发机体肝脏中葡萄糖产量增加的多个代谢过程进行了追踪和计算，名为PINTA的新方法就能够让研究人员对肝脏中关键的代谢流进行全面深入分析，而这些代谢流会引发机体胰岛素耐受性的产生，并且增加肝脏中葡萄糖的产生率，这两个关键过程都能引发糖尿病患者机体血糖浓度水平的上升。
利用新型技术，研究人员阐明了糖尿病动物机体中通过快速降低血糖浓度来促进极低热量饮食模式明显效应的三种主要分子机制，在肝脏中，VLCD能够通过三种方式来降低葡萄糖的产生，第一种是通过降低乳酸盐和氨基酸转化成为葡萄糖；第二种是降低肝脏肝糖原转化成为葡萄糖的比率；第三种则是通过降低脂肪含量，进而改善肝脏对胰岛素的反应，VLCD所带来的的这些正向效应或许仅仅在三天内就能被研究者所观察到。
医学博士GeraldI.Shulman说道，利用新方法深入探究肝脏中碳水化合物和脂肪的代谢情况，我们就发现三种机制的组合或许能够帮助解释极低热量饮食后高血糖症快速逆转的原因，下一步研究人员将会通过研究证实是否这项研究发现能在接受减肥手术或极低热量饮食的2型糖尿病患者机体中适用，此外研究人员还想将PINTA方法引入到人类的研究中。
相关研究结论如果在人类机体中证实同样存在的话，那么这或将能为研究人员提供新的药物靶点来帮助开发彻底治疗2型糖尿病患者的新型疗法。
遗传发育所糖尿病发病机理研究取得进展
糖尿病是21世纪全球发病率最高和最严重的健康问题之一。糖尿病会引发中风、心血管疾病、慢性肾衰竭、失明、截肢等多种并发症，严重影响了人类的身体健康和生活水平。
糖尿病是由于机体胰岛素分泌不足或利用障碍，导致血糖长期高于标准值的一种代谢性疾病。胰岛素由胰腺β细胞分泌，在维持机体血糖平衡中起着关键作用，当胰岛素合成出现障碍将会引起血糖失衡，造成糖尿病。胰岛素原是胰岛素的前体，主要在胰腺β细胞内质网中合成，正确折叠后，从内质网运输到高尔基体上进行剪切，产生胰岛素和C-肽。但是，有关胰岛素原从内质网运输到高尔基体的具体机制仍不清楚。
中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组的前期研究表明，cTAGE5/MEA6在肝脏中参与调控大分子物质—极低密度脂蛋白，从内质网到高尔基体的运输过程及分泌。通过构建cTAGE5在胰腺β细胞中特异性敲除的小鼠模型，研究人员发现cTAGE5基因敲除后，造成小鼠严重的糖尿病。小鼠血糖明显升高，胰岛素水平显著下降，失去了对血糖的正常调节作用。进一步的分子机制研究发现，cTAGE5与V-SNARE蛋白Sec22b之间存在相互作用，并且cTAGE5与Sec22b之间的相互作用在胰岛素原运输过程中起着关键作用。因此，cTAGE5可通过招募Sec22b，然后与Sec22b一起调控COPII囊泡释放，从而调控胰岛素原的运输及胰岛素的分泌（见图）。该研究首次证实cTAGE5在小分子物质（胰岛素）的分泌运输中的重要作用，进一步阐明了胰岛素原囊泡运输的分子机制，为开辟新的糖尿病诊断/治疗途径提供理论基础。
11月13日，相关研究结果于在线发表在TheJournalofCellBiology上。研究工作得到了国家自然科学基金和中科院项目的支持。
星期四11月16号
最新：糖尿病新药显著降低心血管并发症风险
日前，礼来(EliLilly)公司和勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司联合宣布，两家公司联合开发的Jardiance(empagliflozin)能够在患有外周动脉疾病(peripheralarterydisease)的2型糖尿病患者中显著降低他们因为心血管疾病而死亡的风险。这项分析结果发布在美国心脏病协会(AmericanHeartAssociation,AHA)年度科学会议上，并且同时在AHA的杂志《Circulation》上获得发表。
外周动脉疾病是2型糖尿病患者中常见的并发症，大约三分之一年龄超过50岁的糖尿病患者患有外周动脉疾病。由于血管中的脂肪沉积，患者心脏以外通向手臂、下肢和脚的动脉变得更为狭窄。外周动脉疾病如果阻断血液循环，可能导致四肢受损，或者心脏、肾脏和大脑等重要器官出现损伤。这些情况可能危及生命。如果外周动脉疾病不能得到控制，它可能造成截肢。
Empagliflozin是礼来和勃林格殷格翰联合开发的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter2,SGLT2)抑制剂。SGLT2是在肾小球中将葡萄糖重吸收回到血液中的主要转运蛋白。通过抑制SGLT2的作用，empagliflozin能够降低葡萄糖在肾脏的重吸收，让更多的葡萄糖通过尿液排出，从而降低血液中葡萄糖的水平。这款口服疗法的特点在于它的作用机制与胰岛素无关。
Empagliflozin在年末已经获得FDA批准用于降低患有心血管疾病的2型糖尿病患者因心血管疾病而死亡的风险。
在已经完成的名为EMPA-REGOUTCOME的临床3期试验中，超过名携带更高心血管疾病风险的2型糖尿病患者在接受标准护理之外，接受了empagliflozin的治疗。这些患者中有21%患有外周动脉疾病。对这部分心血管发病风险尤其高的患者群的分析表明，与安慰剂相比，将empagliflozin加入到标准护理手段之中给他们带来一系列效益，其中包括：
?Empagliflozin将因心血管疾病死亡的风险降低了43%。
?因为所有原因导致的死亡风险降低了38%，因为心力衰竭导致住院的风险下降了44%。
?因心血管疾病导致的死亡，非致死心脏病发作和非致死中风的综合风险下降了16%。
?出现新的肾病或肾病恶化的风险下降了46%。
“通过对EMPA-REGOUTCOME数据中患者亚群的分析，我们对Jardiance能够为患有不同并发症的2型糖尿病患者提供的帮助有了更深刻的理解，”勃林格殷格翰公司代谢病的医疗领域负责人RogelioBraceras博士说：“本次在AHA年度科学会议上发表的数据表明Jardiance能够在患有外周动脉疾病的2型糖尿病患者这一尤为脆弱的患者群中减少心血管疾病造成的死亡和肾病风险。”
星期五11月17号
Science子刊：重磅！利用表达PD-L1的造血干细胞有望治疗1型糖尿病
蛋白PD-L1在来自1型糖尿病小鼠和1型糖尿病患者的造血干细胞中是缺乏的。在一项新的研究中，来自美国和意大利的研究人员通过灌注事先经过处理产生更多的蛋白PD-L1的造血干细胞，成功地逆转了小鼠模型中的1型糖尿病。这些造血干细胞抑制来自小鼠和人类的胰岛细胞中的自身免疫反应，并且逆转糖尿病小鼠中的高血糖症。相关研究人员发表在年11月15日的ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“PD-L1geneticoverexpressionorpharmacologicalrestorationinhematopoieticstemandprogenitorcellsreversesautoimmunediabetes”。论文通信作者、医院的PaoloFiorina博士说，“当你注射这些造血干细胞时，你实际上是在重塑免疫系统。”这项研究证实灌注到这些小鼠中的这些事先经过处理的造血干细胞到达胰腺（产生胰岛细胞的地方）中。几乎所有的这些小鼠在短期内都被治愈了，而且这些小鼠中的三分之一在它们的生命当中维持正常的血糖水平。不论是通过基因疗法还是利用小分子进行预处理让造血干细胞产生PD-L1，这种治疗方法都是有效的。PD-L1的功能之前的研究已经尝试过利用免疫疗法来治疗1型糖尿病以便抑制免疫系统对人体胰岛细胞发起的自身免疫攻击。这些尝试都失败了，这部分上是因为这些疗法并不是专门针对糖尿病的。自体骨髓移植---给患者灌注他们自己的造血干细胞从而重新激活他们的免疫系统---有益于一些患者，但是并不有益于所有的患者。Fiorina说，“造血干细胞具有免疫调节能力，但是在糖尿病小鼠和糖尿病患者中，这些能力似乎受到损伤。我们发现在糖尿病中，造血干细胞存在缺陷，从而促进炎症产生，并且可能导致疾病发生。”由Fiorina和论文第一作者、医院的MoufidaBenNasr博士领导的一个研究团队首先对造血干细胞的转录组进行分析以便发现这些干细胞产生哪些蛋白。利用一种基因表达芯片，他们发现控制PD-L1产生的基因调节因子（即microRNA）在来自糖尿病小鼠和糖尿病患者的造血干细胞中发生变化。这种变化阻止PD-L1产生，即便是在这种疾病的早期也是如此。他们进一步证实在1型糖尿病中，PD-L1具有强效的抗炎性作用。已知PD-L1是一种免疫检查点分子。它结合到经激活会导致自身免疫反应的炎性T细胞表面上的PD-1受体上。这种结合导致这些T细胞死亡或者变得不活跃。当这些研究人员利用一种无害的病毒作为载体，将健康的PD-L1基因导入到来自糖尿病小鼠的造血干细胞中时，这些经过处理的造血干细胞可逆转这些小鼠所患的糖尿病。他们还发现利用三个小分子---β-干扰素、γ-干扰素和聚肌苷酸-聚胞苷酸（polyinosinic-polycytidylicacid）---组成的混合物处理这些造血干细胞时，也能够实现相同的效果。
BenNasr说，“我们认为解决PD-L1不足可能为治疗这种疾病提供一种新的治疗工具。”未来发展方向还需要开展进一步的研究来确定这种细胞疗法的影响持续多长时间和多久开展这种治疗一次。Fiorina说，“这种方法的美妙之处在于它几乎没有任何副作用，这是因为它使用病人自己的细胞。”通过与来自FateTherapeutics公司的科学家们合作，Fiorina和同事们正在努力优化这种小分子“混合物”来调节这些造血干细胞。他们已完成与美国食品药品管理局（FDA）的新药临床实验申请前（pre-investigationalnewdrug,pre-IND）会议以便支持开展一项针对1型糖尿病的临床试验。
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