滕赞，刘云鹏.不可切除胰腺癌治疗策略的更新与意义[J].中国实用外科杂志,,38(7):-.
不可切除胰腺癌治疗策略的
更新与意义
滕赞，刘云鹏
中国实用外科杂志,,38(7):-
摘要目前，不可切除胰腺癌治疗策略是以全身系统化疗为主，放疗、介入、姑息性手术等局部治疗为辅，达到减轻病人局部症状，提高生活质量，延长生存期的目的。体能较好病人推荐FOLFIRINOX或吉西他滨（GEM）联合白蛋白结合型紫杉醇方案化疗，中位生存期可延长至接近1年，约15%局部晚期初始不可切除病人有可能转化为可切除。GEM联合厄洛替尼依然是各指南靶向药物的惟一一线推荐，抗肿瘤基质药物人重组透明质酸酶α（PEGPH20）有望取得突破性进展。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂用于高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）不可切除胰腺癌病人，免疫治疗进入二线标准推荐。强调多学科综合治疗协作组（MDT）模式及个体化精准治疗理念。
作者单位：中国医院肿瘤内科，辽宁沈阳
通信作者：刘云鹏，E-mail：ypliu
cmu.edu.cn年，美国癌症协会发布的基于美国癌症人群统计结果显示，胰腺癌病死率排在所有恶性肿瘤的第4位，且无性别差异［1］。基于中国17个癌症登记处的人群癌症数据，分析—年26种不同癌种病人5年总存活率变化，在总体逐年上升的背景下，胰腺癌的总存活率却在10年间从11.7%跌至7.2%［2］，胰腺癌的诊治现状不容乐观，根治性手术虽然是目前胰腺癌病人得到治愈的最可能途径，但85.0%的胰腺癌病人在确诊时已经错失手术时机［3］。不可切除胰腺癌的定义在各指南中不尽相同，但均指出这类病人的总生存不会因扩大化的手术切除而获益，甚至产生负面影响［4］。随着肿瘤学领域相关技术的进步，多学科综合治疗协作组（MDT）模式的建立，新药研发及多中心临床试验的广泛开展，为临床实践提供了高级别循证医学证据，诊疗策略及治疗方案的更新在一定程度上改善了不可切除胰腺癌病人的预后。
1不可切除胰腺癌的定义对诊疗策略的影响大部分局部晚期和转移性胰腺癌病人属于不可手术切除范围，在美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期基础上，MDAnderson癌症中心首先提出了临界可切除胰腺癌概念［5］，随后被美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南采纳并发展，将胰腺癌分类为可切除、交界可切除、局部进展、转移性胰腺癌，后两类实际属于不可切除胰腺癌范围［6］。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南认为“可能切除”的描述在不同医生和医疗中心理解差异较大，因此摒弃“可能切除”这一模糊术语，将胰腺癌分为潜在可治愈、局部晚期不可切除、转移性胰腺癌三部分［7-8］，弱化了手术优先策略在胰腺癌诊治的地位，强化MDT模式，防止手术扩大化可能对病人生存带来的不利影响，达到提高手术R0切除率的目的［9］。NCCN指南关于肿瘤可切除性的判定标准更加具体，给出了CA19-9升高的参考值，将如果除外黄疸CA19-9明显升高提示远处转移观点作为ⅠC类建议［10］。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会（PCCA）及中国临床肿瘤学会（CSCO）先后发布了年版胰腺癌诊治指南，主要参考了NCCN指南对不可切除胰腺癌的界定，也采纳了中国专家针对CA19-9、CA、癌胚抗原（CEA）水平辅助判断不可切除胰腺癌的试验数据及观点［11-12］。随着循证医学证据的不断积累，各指南对不可切除胰腺癌的定义趋同。年NCCN指南V1版将局部进展期“不可切除”表述删除，表明部分局部进展期病人可能通过系统治疗转化为可切除的观点。年，美国临床肿瘤学会消化癌研讨会（ASCO-GI）发表的LAPACT试验结果表明，约15%局部进展期胰腺癌病人可以通过吉西他滨（GEM）联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel，Nab-P）化疗方案转化为可切除，甚至R0切除。这部分病人的诊治策略依然存在较大争议，各指南都强调了MDT在这一类病人治疗决策中的重要性，不可切除胰腺癌也最有可能随着新的循证医学证据的发布而被重新定义。
2单药向联合化疗方案演变，联合方案成为不可切除胰腺癌治疗标准不可切除胰腺癌目前还是以化疗为主，局部治疗改善症状为辅的诊治策略。年以前，氟尿嘧啶（5-FU）单药一直是晚期胰腺癌的一线用药。年发表的一项Ⅲ期临床试验结果提示，GEM单药对比5-FU可使晚期胰腺癌病人的中位总生存期（mOS）明显延长（5.7个月vs.4.4个月，P=0.），并显著改善病人生活质量［13］，奠定了GEM在不可切除胰腺癌一线化疗金标准地位。其后至年间的临床试验不断探索以GEM为基础的多药联合方案，但病人mOS未能得到明显改善。直至年，PRODIGE4/ACCORD11研究结果显示，FOLFIRINOX方案［伊立替康+奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙（LV）］对比GEM单药治疗转移性胰腺癌病人，mOS显著延长（11.1个月vs.6.8个月，P0.）［14］。随后，年发表的前瞻性Ⅲ期试验（MPACT）结果显示，GEM+Nab-P对比单药GEM，病人mOS显著延长（8.5个月vs.6.7个月，P0.01）［15］。年，我国的Ⅱ期桥接试验也证明了GEM+Nab-P方案可使晚期胰腺癌病人mOS延长至9.2个月，安全性与国际数据相似［16］。根据以上试验结果，FOLFIRINOX及GEM+Nab-P方案连同经典的单药GEM方案均被NCCN指南作为身体状态较好的不可切除胰腺癌病人的一线化疗方案（Ⅰ类推
荐）［17］，也被国内的指南及共识一致作为一线推荐。年，日本和中国台湾地区开展的GEST研究结果证实单药替吉奥（S1）非劣于单药GEM，mOS相似（9.1个月vs.8.8个月）［18］，但因缺少欧美人群前瞻性的试验数据及未在美国上市等因素，未能进入NCCN指南一线推荐。随后不断有针对FOLFIRINOX、GEM+Nab-P、单药GEM、单药S1各方案之间疗效、安全性以及经济效益比等研究结果发表，ACCORD11以及MPACT试验后续的扩展研究结果进一步证实了联合化疗相对于单药GEM的总生存优势，并且有效改善不可切除胰腺癌病人的生活质量［19-20］，部分局部晚期不可切除病人得以转化为可切除并长期生存［21-22］。因此，对于体能状态评分（PS）0～1分的病人，FOLFIRINOX及GEM+Nab-P联合化疗方案在NCCN指南上升到Ⅰ类的优先推荐［17］。年，NAPOLI-1更新数据证明，纳米脂质体伊立替康联合5-FU/LV对比5-FU/LV单药方案，病人的mOS延长（6.1个月vs.4.2个月）。因此，该联合方案被NCCN指南推荐（Ⅰ类）用于GEM方案治疗进展的PS0～2分晚期胰腺癌病人。
综合我国情况，由于FOLFIRINOX方案毒性较大，多数病人需要在重组人粒细胞刺激因子支持下进行，因而未能在国内晚期胰腺癌病人中广泛应用。GEM+Nab-P方案毒性相对较轻，由于Nab-P在国内多数地区未进入医疗保险目录以及其价格因素，限制了其在经济欠发达地区的应用。作为NCCN指南二线推荐方案的纳米脂质体伊立替康也未在中国上市。反而单药S1及GEM+S1、S1+奥沙利铂等联合方案虽然缺乏足够的循证医学证据，但由于毒副反应相对可控、应用方便、仿制药已经上市多年、医保覆盖等因素得到国内如PCCA、CSCO临床指南及共识的认可和推荐。总体上国内针对不可切除胰腺癌的指南结合了欧美及亚太地区的临床试验数据，并结合我国国情给予了更多治疗策略的选择，其中一些循证医学数据仅来自于亚洲人群的临床试验。中国指南多元化的治疗策略鼓励病人参加临床试验，为进一步优化不可切除胰腺癌诊疗方案提供更多循证医学证据［23］。
3靶向药物的探索、共识和突破不同于其他癌种，胰腺癌的靶向药物治疗的Ⅲ期临床试验很少取得阳性结果，NCCN指南推荐GEM联合厄洛替尼作为体能状态良好的局部进展期或转移性胰腺癌病人的一线方案，其证据是基于年一项有统计学意义的Ⅲ期临床研究（NCIC-CTG），但GEM联合厄洛替尼对比GEM单药mOS仅延长了0.3个月（6.2个月vs.5.9个月）［24］。因此，NCCN指南也提示该方案只可让一少部分人群获益。国内指南采纳了该循证医学证据，作为一线推荐，但是考虑获益人群有限且无有效筛选手段，受经济因素及联合靶向药物增加的毒副反应限制，很少在临床上应用［25-26］。年，关于GEM续贯厄洛替尼治疗局部进展期胰腺癌对比单药GEM方案的研究结果显示，其在mOS方面差异无统计学意义［27］。故认为厄洛替尼更应慎重选择应用人群。胰腺癌的靶向药物治疗策略由通过多基因检测筛选有效靶点转向针对肿瘤基质及免疫微环境的重构。美国FredHutchinson癌症研究中心的Ⅱ期临床试验（HALO）结果表明，与GEM+Nab-P方案相比，GEM+Nab-P联合PEGPH20显著延长晚期胰腺癌病人无进展生存期（HR=0.，95%CI0.26~1.00，P=），毒副反应可以耐受，高透明质酸亚组的病人获益更明显［28］。该研究结果为晚期胰腺癌病人靶向治疗带来了一线希望。
约9%胰腺癌病人携带BRAC1/2胚系突变，对这部分病人目前多数指南推荐铂类为主联合化疗，部分Ⅰ、Ⅱ期临床试验数据显示出ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂对BRAC1/2胚系突变晚期胰腺癌病人的治疗效果［29］，虽然多数指南未作推荐，但是这部分病人一旦发生铂类耐药或有铂类药物应用禁忌时则有了更多的治疗选择。
4免疫治疗进入指南为不可切除胰腺癌带来新的诊疗策略年NCCN指南V3版重要的更新是加入了微卫星不稳定（MSI）或错配修复基因（MMR）的检测推荐。年，ASCO通过poster-发表了派姆单抗（pembrolizumab，keytruda）在高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的非结直肠癌（non-CRC）实体瘤的临床试验数据，77例病人来自于KEYNOTE-研究，数据截至-01-27，反应率（ORR）为38%（95%Cl27%～19%），控制率（DCR）为58%（95%Cl47%～70%）。基于KEYNOTE-、、、、系列研究数据（这是一项包括15个实体瘤种共例病人的“篮子试验”），美国食品药品监督管理局（FDA）快速审批派姆单抗用于治疗具有MSI-H/dMMR的实体瘤病人。NCCN指南同期推荐Keytruda二线治疗具有MSI-H/dMMR不可切除胰腺癌病人（ⅡA类）。年NCCN指南V1版将MSI/MMR检测的推荐由注脚调整到局部晚期和转移性胰腺癌病人的临床路径页面，释放出程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂在治疗具有MSI-H/dMMR不可切除胰腺癌病人的推荐力度上升的信号。有研究表明，GEM+Nab-P方案可以有效抑制活化的肿瘤相关成纤维细胞，增加肿瘤的免疫原性，从而在与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用中起到协同增效作用［30-31］，目前相关的临床试验正在开展，笔者认为其结果很可能彻底改变指南的一线推荐。
总之，不可切除胰腺癌病人由5-FU时代（mOS5个月）到目前多种药物组合的联合方案及多线治疗推荐，病人mOS延长了1倍以上的时间。相信随着胰腺癌MDT模式的推广，手术、介入、放疗等局部治疗技术进步，与化疗、靶向、免疫治疗的优化联合，重视肿瘤微环境重构，个体精准化治疗，晚期病人的生活质量及生存期会更大的改观。
（参考文献略）
（-05-14收稿）
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