IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一个几乎涉及全身所有器官的系统性炎症纤维化病症。
医院的Cortazar和Stone教授对IgG4-RD及其肾脏表现作了综述，于今年6月发表在NatureReviewsNephrology。这个综述总结了有关IgG4-RD的现有研究进展和与肾脏相关的最常见的临床表现——IgG4相关肾小管间质性肾炎（TIN）和膜性肾小球肾病（MGN）。
IgG4-RD的诊断依赖于组织病理
典型特征是密集的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化，病灶内观察到高比例的浆细胞IgG4染色阳性（见图1）
IgG4相关性TIN是IgG4-RD的标志性病理表现。
而鲜明的影像学特征常常可以用增强CT观察到。
继发于IgG4-RD的MGN与特发性MGN不同。
体液和细胞免疫似乎在IgG4-RD的发病中起着作用，但其具体机制还不清楚。IgG4分子本身不太可能是炎症的首要触发因素；相反它可能会减弱免疫应答。纤维化可能是由极化的CD4+T固有免疫细胞的激活引起的。
糖皮质激素是IgG4-RD标准治疗的首选，但长期运用其所带来的慢性副作用、高频率复发和肾脏损伤促使大家去寻找更有效的治疗方法。B细胞消除和靶向浆母细胞的治疗都有不错的前景。
图1.IgG4-RD典型的病理表现。b，肺组织密集的淋巴浆细胞浸润（白箭头示）和席纹状纤维化（黑箭头示），HE染色，倍。c，IgG4相关腹膜后纤维化组织IgG4+浆细胞（褐色核）密集，箭头示生发中心，免疫组化IgG4染色，倍。
背景
IgG4-RD一种炎症纤维化病症，在过去15年中发现其特点是肿瘤样病变和两个标志性的组织学特征，即富含IgG4的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化。该疾病常常呈现多器官受累，经常但不一定有血清IgG4的升高。
高浓度的IgG4于年在硬化性胰腺炎患者中首次被发现，这种疾病目前被列入IgG4-RD范畴，称为1型（IgG4相关性）自身免疫性胰腺炎。因1型自身免疫性胰腺炎常常累及胰腺外组织，使得人们从年开始意识到IgG4-RD是一种全身性疾病。2型自身免疫性胰腺炎有不同的临床和病理表现。
Mikulicz病、库特纳瘤和里德尔甲状腺炎等既往以人名命名的被认为是独立的临床疾病，现在都被列入了IgG4-RD的范畴，因为在这些疾病累及器官的病理都惊人地相似。
IgG4-RD可以影响几乎每一个器官系统，包括胰腺、胆道、主动脉、肺、唾液腺和泪腺、甲状腺、硬脊膜和肾脏。临床上约15％的患者具有明显的肾损害。IgG4-RD的肾实质受累由两个不同的方面共同构成IgG4相关性肾病(IgG4-RKD)，即TIN和MGN。快速评估和治疗这些疾病很有必要，因为这会增加进展性慢性肾病的发病率和死亡率。
本综述对IgG4-RD作了概述，描述了IgG4相关性TIN和继发于IgG4-RD的MGN的临床病理特征。还简要回顾了IgG4相关性腹膜后纤维化（RPF），它是IgG4-RD疾病谱中的一种炎性病症，往往集中在腹主动脉区，可以使输尿管塌陷，导致肾积水和肾损伤。
最后文中还讨论了IgG4-RD的治疗方法，包括目前使用的糖皮质激素、疗效可观的利妥昔单抗以及揭示这些全身性疾病的发病机制的治疗进展。
组织IgG4+浆细胞密度对IgG4-RD的诊断价值
虽然每高倍镜视野（HPF）下的IgG4+浆细胞数量、IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞的比例对IgG4-RD的诊断有极大的支持作用，但它们毕竟都不是IgG4-RD的特异性诊断标准。
典型的病理表现更能让病理医师和临床医师达成一致的诊断，此外良好的临床判断思维对IgG4-RD的诊断也是必须的。不同患者或器官之间的异质性也使得IgG4+浆细胞数无法成为IgG4-RD的可靠诊断标志物。
例如，RPF患者活检组织中的IgG4+浆细胞会比未患RPF病人的少，因为可能由于RPF患者的亚临床阶段比其他类型的IgG4-RD长，而使其组织活检时的病理状态主要是纤维化，而不是IgG4+浆细胞浸润。
在RPF患者中，每高倍视野有10个IgG4+浆细胞就可被认为足以支持的IgG4-RD的诊断，特别在临床和病理表现都一致时。
IgG4-RD患者的唾液腺、泪腺、胰腺、肺、肾等组织中每高倍视野的IgG4+浆细胞数量通常比常人的高，其每高倍镜视野一般大于10-50个IgG4+浆细胞，但因组织的异质性，IgG4-RD在不同器官的中的诊断标准有所差异。
有文献指出每高倍视野大于30个IgG4+浆细胞被认为具有诊断1型自身免疫性胰腺炎的特异性，而发现每高倍视野大于10个IgG4+浆细胞具有诊断IgG4相关TIN的特异性。
此外，IgG4+浆细胞占IgG+浆细胞的比率可作为诊断IgG4-RD的一个有用度量。大多数文献报道IgG4-RD患者所有器官中这个比例都大于40％。这在IgG+浆细胞数量明显减少的纤维化组织中也可根据此比例帮助诊断IgG4-RD。
血清lgG4浓度对IgG4-RD的诊断价值
1.IgG4-RD的诊断
血清IgG4水平升高不一定是IgG4-RD，血清IgG4水平正常也不能排除IgG4-RD
当怀疑是IgG4-RD时，血清IgG4水平的分析往往是第一个诊断方法。血清IgG4浓度高于正常上限（0.86-1.35g/L）6-8倍更强烈支持诊断。然而，类似于IgG4-RD，很多情况下可有轻度的IgG4水平升高，如支气管扩张症、胆道疾病、胰腺癌、韦格纳肉芽肿和嗜酸性韦格纳肉芽肿性血管炎，这限制了血清IgG4的诊断价值。
为此，年的一个研究把IgG4水平的正常上限提到以往标准的2倍，这样可将检测的特异性从60％提高至91％，但灵敏度却降低到不可接受的35％。
此外，正常血清IgG4水平也不能排除IgG4-RD。在同一个医疗中心的两个研究指出了血清IgG4浓度不能作为诊断IgG4-RD的可靠指标。但两个研究中IgG4的升高都与多器官受累有关。第一医院的10年的回顾分析，72名IgG4-RD患者中有65名的血清IgG4是升高的，检测的灵敏度是90%。另一个研究显示在名病理确诊的IgG4-RD患者中，其治疗前只有55%的患者有血清IgG4升高。
2.治疗后反应
IgG4水平和复发风险之间缺乏相关性
来自日本17个中心的一个大型回顾性研究显示1型自身免疫性胰腺炎给予糖皮质激素治疗后尽管普遍具有临床反应，并且所有患者血清的IgG4水平都下降了，但63％患者的血清IgG4水平仍然高于正常。
虽然疾病复发在持续血清IgG4水平升高的患者（30％）比治疗后血清IgG4水平降低至正常的患者（10％）常见，但30％复发的患者在复发时血清IgG4水平是正常的。IgG4水平和复发风险之间缺乏相关性也被另一个类似的研究证实。
此外，在检测血清IgG4浓度时要注意「鱼钩效应」，即血清IgG4浓度太高，而IgG4抗体用量过少从而使检测的结果偏小。对此，可以适当稀释血清后再用足够的IgG4抗体检测血清中IgG4浓度。
IgG4-RD的病理生理
1．IgG4的作用
下调炎症而不是诱发炎症
IgG4本身不太可能触发IgG4-RD。IgG4分子具有独特的化学性质使其不同于其他亚类型的免疫球蛋白，使其作用是下调炎症而不是诱发炎症。
免疫球蛋白分类和亚分类由它们重链的恒定结构域（CH区）的序列决定。IgG4对补体C1q和Fcγ受体的结合力弱就是由于其独特的CH2结构域的氨基酸序列，其结果是造成IgG4具有减弱激活经典补体途径和参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的作用。
IgG4的另一个独特之处是它可以通过Fab臂的变换形成「半抗体」，这导致其具有两种不同的特异性结合。
IgG4铰链区的氨基酸变异可减少IgG4分子两臂中二硫键的结合，导致它们的重组以形成非对称的抗体（包括针对不同抗原的半抗体片段），其后果是降低了与抗原结合和形成免疫复合物的能力
2.T细胞的作用
尽管体液免疫常被认为是IgG4-RD发病的主要原因，并且主要是由于患者血清中IgG4的浓度高所致，但T细胞最终都可能会关系到IgG4-RD的发病机制。
事实上CD4+T细胞是IgG4-RD病变组织中最丰富的细胞。此外，在IgG4-RD患者血液中高浓度的浆母细胞提示了体细胞的强烈突变，这是在淋巴结生发中心与T细胞作用的标志，但其机制目前研究仍不清楚。
一些极化的T细胞，也许是TH1或TH2细胞，可能是IgG4-RD患者席纹状纤维化和闭塞性静脉炎的触发因素。
记忆CD4+T细胞，可能在IgG4-RD发病中起了主要作用，因其可以持续呈递抗原给B细胞，这可以解释为什么B细胞耗竭后临床症状会改善。
总的来说，在IgG4-RD的发病可能跟两个平行的作用相关：
1、极化的CD4+T细胞群可激活包括巨噬细胞、成肌纤维细胞和成纤维细胞等固有免疫细胞，这些细胞间的作用会导致IgG4-RD患者的特异性纤维化。
2、补体反馈回路可能会涉及到IgG4抗体和分泌IgG4的浆母细胞和浆细胞。这种反馈环的作用可能是部分地下调炎症反应。
未完待续
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