作者：中山大学肿瘤防治中心胃胰科华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心王玮方成周志伟
病例简介
患者男性，40岁。因“右上腹不适1个月伴晕厥1次”于年1月至我院就诊。伴乏力、食欲下降，无恶心呕吐、无腹泻血便、无面色潮红、无*疸等症状。既往史无特殊。
体格检查：一般情况好，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺及腹部无明显阳性体征。
辅助检查
血生化：丙氨酸 转移酶U/L（正常值0~40U/L），天冬氨酸 转移酶95U/L（正常值0~45U/L），血糖1.68mmol/L。
血常规、肿瘤标志物［癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）、CA、甲胎蛋白（AFP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）］、血钙、凝血功能等指标未见明显异常。
胸、腹、盆腔CT（图1）：胰尾部病灶（大小为81mm×76mm），考虑神经内分泌肿瘤；胃小弯侧、胰体前方及左肾动脉旁多发肿大淋巴结（ 者23mm×19mm），考虑转移；肝内多发病灶（最小者13mm×13mm， 者89mm×74mm），考虑转移瘤。
图1胸、腹、盆腔CT（年1月）（A：胰腺病灶；B：肝脏多发转移灶）
CT引导下肝穿刺病理活检：病变符合神经内分泌肿瘤，G2级，考虑转移。
免疫组化（图2）：CgA（﹢），SYN（﹢），NSE（﹢），Ki-67（15%），CD56（﹢），CK（﹢），CK8/18（﹢），CD（﹢/-）。
图2胰腺神经内分泌肿瘤免疫组化染色（×）［A：CgA（﹢）；B：NSE（﹢）；C：SYN（﹢）；D：Ki-67（15%）］
诊断
根据上述检查结果，诊断为功能性胰尾神经内分泌肿瘤（G2级）伴肝多发转移。依据国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合委员会（AJCC）第七版TNM分期标准为cT3N1M1，Ⅳ期。
治疗及随访
经我院多学科协作组（MDT）讨论，自年2月起对患者予以长效奥曲肽及靶向药物治疗（表1），治疗期间两次复查CT，示胰尾病灶、肝转移灶、腹膜后多发淋巴结均较前缩小。行6个疗程治疗后于年7月再次复查CT（图3），示胰尾病灶及肝转移灶无变化，骨内多发病灶，考虑骨转移；患者出现Ⅰ度骨髓抑制，Ⅰ度口腔炎，轻度皮疹；疗效评价为疾病进展（PD）。遂于年8月开始调整治疗方案，行长效奥曲肽及CAPTEM方案（表1）化疗，目前已行12个疗程治疗。年7月复查CT（图4）示胰尾病灶、肝转移灶均较前缩小。患者无明显化疗副反应，血生化及血常规基本正常，血糖正常，体重增加1.5kg；疗效评价为疾病稳定（SD）。
图3治疗6个疗程后复查CT（年7月）（A：胰腺病灶；B：肝脏多发转移灶；C：骨内转移灶）
图4调整方案治疗12个疗程后复查CT（年7月）（A：胰腺病灶；B：肝脏多发转移灶）
治疗讨论
胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）约占原发性胰腺肿瘤的3%。依据激素的分泌状态和患者的临床表现，分为功能性和无功能性pNEN。功能性pNEN较少见，约占20%，包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤等，其中以胰岛素瘤最为多见。本病例中患者有低血糖、晕厥、乏力等症状，符合功能性胰岛素瘤的典型临床表现。该疾病的诊疗措施较复杂且周期较长，建议在MDT模式下进行，并贯穿患者诊治的全部过程。
肿瘤外科
肝脏是pNEN最容易远处转移的部位。根据文献报道，约66.7%的pNEN患者在诊断时已发生肝转移，这一数据远远高于所有NEN的平均肝转移率（37.5%）。
对于肝转移性患者，目前美国国立癌症综合网络（NCCN）指南和我国《胰腺内分泌肿瘤的诊断和外科治疗指南》均认为，如果手术能切除绝大部分转移灶（＞90%的病灶），可考虑原发灶和肝转移灶同期或分期切除，并建议积极行手术治疗。但本病例中患者肝脏多发病灶位于全肝，大小13mm×13mm至89mm×74mm不等，肝功能水平欠佳，故综合评价手术风险较高且获益较差而未行手术切除。
除手术切除外，射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段也可用于控制肝转移灶，有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，但这些须建立在肝脏病灶孤立、较小或相对集中的基础上，并评估肝功能储备和患者整体身体状况后实施。在本病例中，不排除经药物治疗、病灶明显缩小后，有再行外科手术或微创介入治疗的可能。
肝移植也是治疗pNEN肝转移的手段之一，但指征须严格掌握，本病例并不适合。
综合患者病情建议首先采用药物治疗。
影像科
CT/磁共振成像（MRI）是临床上定位诊断中最常用且敏感度较高的影像学检查。本例患者CT检查可见胰尾及肝脏有明显的动脉相早期强化的富血供病灶，这是神经内分泌肿瘤（NEN）典型的影像学表现。
病理科
病理检查是NEN诊断的“金标准”，目前免疫组织化学染色检查常用的标志物有上皮细胞标志物CK和神经内分泌细胞标志物嗜铬素A（CgA）、突触素（SYN）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、粘附分子及CD56等。本例患者通过CT引导下经皮肝穿刺取活检，免疫组化结果符合胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）的诊断，按组织分化程度和细胞增殖活性（Ki-67=15%）分级为G2级。
放疗科
骨是pNEN极为罕见的转移部位。欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）专家共识认为，NEN骨转移 局部放射治疗，辅以适当的止痛药物。局部放射治疗不仅可以缓解局部疼痛，而且对预防病理性骨折有一定作用。本例患者多次影像学检查可见全身散发骨内小病灶，但无明显腰背、四肢酸痛症状，目前暂不宜行局部放疗。
肿瘤内科
对于转移性晚期、不可手术切除的pNEN的药物治疗可考虑生长抑素类似物（SSA）药物、靶向药物和全身化疗药物。
目前SSA药物有奥曲肽或兰瑞肽。大量回顾性研究及前瞻性随机研究（例如CLARINET研究、PROMID研究）结果表明，SSA药物可用于进展缓慢的pNEN（G1级和G2级）治疗且不良反应小。本例患者为G2级，且有低血糖等激素分泌相关症状，优先考虑长效SSA治疗。
在靶向药物方面，近期研究表明小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）舒尼替尼和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司对进展期pNEN有效，与安慰剂对比均可提高患者的无进展生存（PFS），但两者的疗效对比以及是否有各自明确的选择标准来区分个体化的治疗方案，有待进一步的研究和更多数据分析。结合患者自身意愿及药物的副反应，本例患者选择使用依维莫司及长效奥曲肽，且每2~3个疗程复查监测病情变化，初期疗效显著，其胰腺原发灶、腹膜后淋巴结、肝转移灶均有明显缩小；但用药6个月后复查CT示旧病灶变化不大且新发骨内多发转移灶，疗效评估为疾病进展（PD），其PFS期为6个月，少于RADIANT-3研究中报道的中位PFS（11个月），这与患者肿瘤负荷较大及患者个体差异均有关。
细胞*性化疗药物也是无法切除或转移性pNEN的选择，但目前未就 的化疗方案达成共识，美国食品与药物管理局（FDA）已批准使用链脲霉素。MD安德森癌症中心的一项回顾性综述指出，5-氟尿嘧啶（5-FU）＋阿霉素＋链脲霉素可达到39%的客观有效率（ORR），但国内尚未通过链脲霉素的临床使用。越来越多研究证实，口服的以替莫唑胺为基础的化疗已用于进展期pNEN。本例患者在使用靶向药物后出现疾病进展，改为使用的CAPTEM方案（替莫唑胺＋卡培他滨）在目前报道中显示出较好的应用前景，反应率在43%~70%。此患者已行12个疗程该方案治疗，评价为疾病稳定（SD）且副反应不明显。替莫唑胺联合依维莫司或贝伐珠单抗的方案也引起部分学者注意，正在研究中。
目前转移性pNEN药物治疗中，对于不同药物的选择、联合用药方案、持续时间、用药顺序等结论还不成熟，仅依据一些回顾性研究和小样本的前瞻性随机研究，存在很大争议。因此，有待更多大样本前瞻性临床研究的开展和多中心交流合作数据的整合共享，为这种罕见疾病提供更多的临床治疗依据，而探索特异性的靶标对不同患者进行个体化治疗是日后努力的方向。
小结
pNEN的治疗须根据患者的基础健康状况、激素分泌相关临床症状、肿瘤分期、分级等信息，以循证医学为基础，个体化地应用多学科及多种治疗手段，以使患者获得 的疗效。
本文已发表于《中国医学论坛报》7月16日B10-B11，欢迎朋友圈转发，未经授权，请勿转载。
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