通信作者：张丹
本文来源?《中华消化外科杂志》年7月第18卷第7期-页作者单位1医院肝胆胰外科，长春
2医院肿瘤内科，长春
关键词肝肿瘤；神经内分泌肿瘤，原发性；诊断；治疗
1临床资料
患者女，52岁。因腹胀20余天，加重2d，于年4月16日入院，无腹痛、寒战、发热、恶心、呕吐，无皮肤及巩膜黄染，大、小便均正常。医院行肝、胆、脾CT平扫+增强检查示肝脏多发占位性病变。(1)患者入院体格检查：腹部膨隆，腹壁静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波，双下肢无水肿；腹部柔软，全腹无压痛及反跳痛，肝肋下约4cm、剑突下约8cm，质地坚韧，墨菲征阴性；移动性浊音阴性，肠鸣音3次/min。(2)患者入院血常规检查：WBC6.7×/L，Hbg/L，PLT.0×/L。肝功能检查：ALT65U/L，AST51U/L，Alb32.4g/L，TBil35.67μmol/L，DBil23.24μmol/L，IBil12.43μmol/L，ALPU/L，GGTU/L。肿瘤标志物检查：CA.43kU/L，CA19-.14kU/L，CEA6.20μg/L，AFP2.83μg/L。(3)腹部彩色多普勒超声检查：肝内探及多个略强回声光团，较大者位于肝右叶，大小约10.4cm×8.0cm，边界尚清晰，形态尚规则，内部可见少许血流信号。肝脏CT检查：肝实质密度弥漫性减低，平均CT值约为49HU，同层面脾脏平均CT值约为53HU；肝脏表面光滑，轮廓清晰，肝脏体积明显增大，肝实质内可见多发大小不等的低密度及高密度影，边缘欠清晰，CT值为47～59HU；增强CT扫描检查示病灶呈轻中度强化，部分边缘可见环状强化(图1)。电子胃肠镜检查未见明显异常。PET-CT检查：肝脏明显增大，其内多发稍低密度灶，延迟显像代谢稍高，考虑低度恶性病变；全身PET-CT检查未见明显异常。(4)结合影像学检查结果，考虑诊断为肝脏原发性病变，为明确病变性质，行超声引导下肝脏穿刺活组织病理学检查：病变组织未见坏死，核分裂象罕见，考虑为神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms，NENs)1～2级(图2)。免疫组织化学染色检查结果：Ki-67阳性率为5%，CD56(图3)、CK(AE1和AE3)、突触素(图4)表达均为阳性，嗜铬蛋白A(图5)、尾型同源盒基因2、甲状腺转录因子-1表达均为阴性。结合病理学和影像学检查结果排除胃肠道及胰腺转移性神经内分泌肿瘤，诊断为原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primaryhepaticneuroendocrinetumors，PHNETs)，G1～G2级，低级别。
2临床讨论
张力夫住院医师：患者中年女性，因腹胀就诊，CT检查示肝脏多发占位性病变，肝脏穿刺活组织病理学检查考虑为NENs，肝内多发占位性病变，手术切除可能性较小，需探讨后续治疗方案。
姚小晓主治医师：结合影像学和病理学检查结果综合评估，患者目前已失去手术机会，可考虑TACE或化疗等综合治疗方案。
沈卫章主治医师：结合患者病史及相关检查，PHNETs诊断明确，目前可通过化疗控制病情发展，延长患者生存时间。如外科无法行手术治疗，可给予卡培他滨联合替莫唑胺等化疗方案。
张丹副主任医师：PHNETs诊断较为困难，应排除肝外原发灶的转移。PHNETs确诊后常规应施行以手术为主的综合治疗，但本例患者为肝脏多发肿瘤，肿瘤负荷较重，已无法行手术治疗，行TACE导致严重肝功能不全甚至肝衰竭的风险较大，肝移植治疗需全面考虑患者家庭条件等综合因素。综上，应充分告知患者及家属可选择的治疗方案及可能出现的风险、并发症及预后，以取得患者及家属对治疗的配合。
3治疗过程
经治疗团队讨论，患者由于肝内多发病灶，肿瘤负荷较大，无法行手术治疗及TACE，且患者拒绝行肝移植治疗，遂转入我院肿瘤血液内科，给予卡培他滨联合替莫唑胺化疗1个疗程，医院后按原方案继续化疗1个疗程。患者因肝衰竭、恶病质发病82d后于年7月5日死亡。
4治疗讨论
NENs是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞且生物学行为呈多样性表现的少见异质性肿瘤，主要来源于胰腺及胃肠道，占所有NENs的55.0%～70.0%，而PHNETs极为罕见，仅占所有NENs的0.8%[1-5]。PHNETs的临床表现不同于其他部位NENs，其生长缓慢，晚期才出现临床症状，且多为腹部包块、腹胀等非特异性临床表现，而腹泻、恶心、呕吐、乏力等临床表现少见。部分患者在健康体检时偶然发现，且多数患者无肝炎及肝硬化等肝脏基础疾病。多数PHNETs无功能性，只有少数患者出现类癌综合征，如皮肤潮红、哮喘、右心瓣膜病变和肝肿大等[5-8]。
PHNETs临床诊断困难，影像学检查应与原发性肝细胞癌、转移性肝癌鉴别诊断，PHNETs的CT检查结果多为肝脏内单发或多发低密度结节或不均质包块，病灶内常有囊变或液化坏死区，动态增强扫描后病变在动脉期厚壁不均匀强化，内壁不规则，门静脉期持续强化，中心呈不规则无强化低密度灶[9-13]。因PHNETs无特异性症状，故发现时病变直径较大[14-16]。原发性肝癌增强CT检查常呈典型的“快进快出”表现。肝转移瘤增强CT检查表现为周边连贯性强化，延迟期为不完全向心性填充强化，中央液化坏死区不强化，典型者呈“牛眼征”改变。本例患者增强CT检查示病灶呈轻中度强化，部分边缘可见环状强化，无原发性肝癌及肝转移癌的CT征象。PHNETs患者的肿瘤标志物无特异性改变，大多数患者的肿瘤标志物如AFP、CEA、CA19-9等通常处于正常范围或升高不明显[17-18]。病理学检查是NENs诊断的“金标准”。NENs病理学形态可表现为肿瘤细胞形态均匀一致，排列成实性巢状、缎带状、小梁状或腺管样，周围有丰富的小血管和数量不等的纤维间质围绕。低级别PHNETs还常见组织坏死和核分裂象[19]。肿瘤细胞免疫组织化学染色中突触素、嗜铬蛋白A、神经原特异性烯醇化酶、CK(CK7和AE1/AE3)和部分肽类激素阳性(5-羟色胺、胃泌素和生长激素抑制素和胰多肽)，其中突触素、嗜铬蛋白A是公认的特异性较高标志物[20]。已有的研究结果表明：肝脏NENs免疫组织化学染色嗜铬蛋白A阳性率为89.1%，突触素阳性率为48.9%[21]。本例患者仅突触素表达阳性，与上述报道相似。诊断PHNETs还需排除肝外NENs原发灶的转移，本例患者行电子胃肠镜检查未见异常，全身PET-CT检查也未见其他肿瘤病灶，随访至患者死亡也未发现其他部位病灶，因此，PHNETs诊断明确。
PHNETs的治疗方法国内外尚未形成统一标准，手术切除仍为首选治疗方式，R0切除保证切缘阴性并进行相应淋巴结清扫是手术治疗的最佳手段[22]。已有的研究结果表明：PHNETs行肝切除术后患者5年生存率及肿瘤复发率分别为78%、18%[23]。由于PHNETs为富血供肿瘤，对缺血较为敏感，对于不能行手术切除的患者，TACE为最佳治疗方式。已有的研究结果表明：患者行TACE后中位生存时间达39.6个月，5年生存率可达35.5%，TACE可显著延长患者的生存时间[24]。生长抑素类似物也可有效治疗NETs，临床上常用长效奥曲肽和兰瑞肽治疗PHNETs。Shen等[25]的研究结果显示：无论患者是否存在类癌综合征表现，长效奥曲肽均能使患者获益，延长生存时间。根据基因检测结果选择靶向药物治疗，如多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂雷帕霉素、依维莫司等可有效治疗胰腺和胃肠NENs[26-27]。但尚无研究结果表明此类药物可对PHNETs产生确切效果。肝移植亦为NENs可选择的治疗手段，可移除肝脏的原发病灶，提高患者的生存率。Sher等[28]对28家医疗中心行肝移植治疗的NENs患者进行回顾性分析，其结果显示：患者1、3、5年生存率分别为83%、60%、52%，但高昂的手术费用，稀缺的供肝限制了临床应用，且肝移植对PHNETs的治疗效果尚需大量的临床实践证明。本例患者因疾病进展较快，肝脏病灶多，失去手术和TACE机会，仅行常规方案化疗，其临床疗效有限。
综上，PHNETs发病率较低，相关研究较少，实验室检查及影像学检查缺乏特异性表现，使其诊断较为困难，临床上需行病理学检查并排除其他部位原发灶转移可能方可确诊，对于确诊的患者，应首选以手术治疗为主的综合性治疗。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献参考文献略
本文引用格式张力夫,姚小晓,王禹,等.原发性肝脏神经内分泌肿瘤的诊断与治疗［J］.中华消化外科杂志,,18(7):-.DOI:10./cma.j.issn.-..07..
ZhangLifu,YaoXiaoxiao,WangYu,etal.Diagnosisandtreatmentofprimaryhepaticneuroendocrinetumor［J］.ChinJDigSurg,,18(7):-.DOI:10./cma.j.issn.-..07..
(收稿日期：-05-05）
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