北京中科参与健康管理与商业医疗保险论坛 http://m.39.net/disease/a_6090526.html今天给大家介绍一篇年6月发表在NutreChemicalBiology的文章“Discoveryofaselectiveinhibitorofdoublecortinlikekinase1”DCLK1是含有两个微管结合结域的丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种癌症中表达上调，包括结直肠癌、胰腺癌等，且已被证明其表达促进肿瘤的发生。特别相关的是胰腺导管腺癌(PDAC)，其表达与PDAC患者的寿命呈负相关。因此更好地了解PDAC的基本生物学并将这些发现转化为新疗法的开发的关键至关重要。在KrasG12D驱动的PDAC小鼠模型中的遗传学研究表明，当ERK通路信号被激活时，一种缺乏微管结合域的短亚型(DCLK1-S)在胰腺中上调。蛋白质组广谱分析最近还发现，在KrasG12D驱动的PDAC小鼠模型中，DCLK1上调具有统计学意义。尽管DCLK1在PDAC和其他癌症中具有潜在的重要性，但目前还没有DCLK1选择性分子可用于研究DCLK1激酶抑制的直接影响。文章使用化学蛋白质组学和结构导向的抑制剂设计，报道了一种新型的有效的，高选择性的化学探针DCLK1-IN-1。通过靶结合分析，包括nanoBRET、下拉实验等以及阴性对照化合物DCLK1-NEG进行验证，证明DCLK1-IN-1在体外显示出显著的靶向DCLK1活性。毒性和药代动力学研究表明DCLK1是适合于体内评价的探针。后续研究中，使用DCLK1-IN-1来研究DCLK1在PDAC中的作用。观察到在人PDAC中DCLK1降解使得ERK信号快速崩解。后续实验还证实DCLK1是化疗耐药DCLK1+PDAC患者中的一个可利用的漏洞。观察到的器官对DCLK1抑制的敏感性与DCLK1+细胞群在促进PDAC5小鼠模型肿瘤形成中的作用的报道一致。对DCLK1抑制对磷酸信号和转录组的影响的分析表明，DCLK1可能在调节PDAC的细胞运动中起作用。虽然在全球图谱测量中有明显的轻微变化，但进一步的表征是必要的，以识别真正的DCLK1底物和目标基因。除了在PDAC中的功能外，肠上皮细胞中的DCLK1也是簇状细胞的标志，簇状细胞可以检测病原体，调节II型免疫反应，并介导损伤后的组织再生。然而，DCLK1在簇状细胞中的作用还没有得到很好的描述。该研究提供的一套分析方法、工具和数据集为进一步了解DCLK1的功能提供了机会，使我们能够进一步研究DCLK1在肿瘤生物学中所描述的功能，并进一步探讨其在簇状细胞介导的II型免疫和组织再生中的作用。预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇
转载请注明：http://www.fengsus.com/dfyq/11815.html
