吕品，孙世波，陈晓宁（哈尔滨医院普外科，黑龙江哈尔滨）
原发性肝脏神经内分泌肿瘤（primary?hepatic?neuroendocrine?tumor，PHNET）是一种进展缓慢、罕见且恶性程度相对较高的肿瘤，以往其报道较少，由于临床症状、影像学表现等都缺乏特异性，故很难对其作出正确的诊断，在临床工作中容易将其忽视PHNET的治疗效果和治疗方案的评估还在探索中，目前其治疗方案主要以手术治疗为主，辅以药物治疗、介入治疗等。本文将对原发性肝脏神经内分泌肿瘤的临床特点、病理特点、诊断及治疗、预后进行综述。
原发性肝脏神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumor，NET）好发于胃肠道、胰腺、肺等脏器，而肝脏则是最常见的转移脏器，对于肝脏原发性神经内分泌肿瘤甚是少见。其发病机制尚无明确定论，肿瘤来源有3种假说：（1）由肝内毛细胆管上皮中的神经内分泌细胞增殖而来；（2）起源于其他具有内分泌功能的异位组织；（3）起源于肝脏多潜能干细胞。与其他神经内分泌肿瘤不同，肝脏神经内分泌肿瘤一般不产生具有生物活性的多肽或胺类物质，通常无类癌综合征的表现。原发性肝神经内分泌肿瘤（PHNET）发病极为罕见，年Edmondson报道了第1例肝脏原发性神经内分泌肿瘤，目前报道的肝脏神经内分泌肿瘤多由其他脏器转移而来，而真正原发于肝脏的大约有例左右。
1.1?流行病学表现?
PHNET的发病率非常低，在肝脏原发性肿瘤中其所占的比例为0.46%，而在全身神经内分泌肿瘤中其所占的比例为0.8%～4.0%。据报道此病男女发病比例无明显差异，男女比例约58.5%:41.5%，任何年龄都可发病。另有相关文献报道肿瘤发生在肝右叶的几率更大，可能与肝右叶占肝脏比重大，肝内胆管多，血供丰富有关。
1.2?组织病理学特点及肿瘤标志物?
大多数PHNET的病理多表现为质软亦可见中等硬度的肿块，切面多呈现黄褐色，与周围组织分界清晰，中心区域可发现囊性变，腔内多含有暗红色液体。镜下见肿瘤细胞大小一致，核居中、小而圆、异型性明显，呈特征性的菊花团样结构，亦可见巢状、条索状和栏栅状结构排列，细胞团间质血管丰富，可见纤维包膜。免疫组化标记物主要有：嗜铬粒蛋白（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和突触素（Syn），研究表明在病理诊断中CgA和Syn对PHNET更具有诊断价值。其中PHNET的首选检测指标应是CgA，因其敏感性和特异性都很高（敏感性51%～54%，特异性79%～87%）远远高于其他免疫组化标记物，而且对于肿瘤患者的预后及长期监测有一定的指导作用。
1.3?临床分类及分级
由于PHNET十分罕见、临床症状不典型、大样本数据不完整，所以WHO-NEN并未对PHNET作出明确的分类标准。有学者提出，对于的PHNET的分类可以借鉴年WHO对GEP—NENs的方法，而对PHNET的分级可以参考欧洲神经内分泌肿瘤体系（ENETS）的标准。分级与分类标准的对应详见表1。
在分级中，当核分裂象与Ki-67增殖指数不一致时，要以高级别的分级为准，而Ki-67增殖指数越高提示肿瘤的恶性程度越高，预后越差。目前“中国共识（版）”对于在分级上达到G3水平，Ki-67增殖指数在（20%～60%）之间，但肿瘤在细胞形态学上分化良好，将这部分肿瘤命名为“高增殖活性的NET”，来区别NEC（neuroendocrinecarcinoma，NEC）G3。
1.4?临床表现
本病的临床表现复杂多样且无特异性。最常见的临床表现为肝区不适和腹胀，而恶心呕吐，腹泻、消瘦乏力、腹部肿块等症状相对较少见。PHNET多因肿瘤生长过大出现上腹部疼痛或压迫胆道系统造成梗阻性黄疸前来就诊，少数患者在体检时偶然发现，而大多数患者无肝炎或肝硬化等肝脏基础疾病。
1.5?临床诊断?
PHNET非常罕见且缺乏特异性临床症状，很难早期发现，临床上想要确诊此病除了影像学检查还必须结合病理及免疫组化表型。诊断PHNET必须满足：（1）病理诊断证实是神经内分泌肿瘤；（2）无肝外原发病灶。出现以下情况应高度警惕PHNET：（1）无肝脏基础疾病；（2）肿瘤标记物AFP、CEA、CA等正常或者升高不明显；（3）影像学检查CT、MRI对肝癌或者胆管癌等难以作出判断；（4）免疫标志物CgA、NSE、SYN等阳性；（5）局限于肝脏内。肝脏穿刺病理活检可明确诊断，但操作要严格、规范，避免肿瘤的种植性转移。
PHNET的治疗及预后
由于原发性肝脏神经内分泌瘤极为罕见且发病率低，目前尚无明确的诊疗标准。通常对于PHNET的治疗采用多学科、多手段的综合治疗模式。
2.1?手术治疗?
手术是治疗PHNET的首选方法。若患者身体条件允许应最大限度的切除肝脏原发灶，但目前临床上对术式并未达成统一共识。Frilling等认为，R0切除保证切缘阴性并进行相应淋巴结清扫是PHNET手术治疗的最佳手段，特别适用于单发病灶、局限于肝内的患者无论有无淋巴结转移。WatzkaFM等研究表明：行R0切除的患者10年生存率高达到90.4%。其次PHNET常伴有子灶，术前及术中要准确判断子灶位置及数目，防止术后复发。随着腹腔镜微创技术的发展，将来对于PHNET的治疗可以采用微创的手术方式切除原发灶及转移灶并联合药物治疗来改善患者预后、降低死亡率。
2.2?栓塞术（embolization）
2.2.1肝动脉灌注化疗栓塞（transcatheterarterial-chemoembolization，TACE）：TACE是向肿瘤组织内引入栓塞剂以阻断肿瘤的血供，使肿瘤细胞缺血缺氧坏死；同时将化疗药物注入血管内，将肿瘤细胞“杀死”，而对正常的组织影响较小。可以明显改善非手术患者的预后，提高生存质量，延长生存期，特别适用于中晚期的PHNET患者。TACE常用化疗药物包括蒽环类、铂类、氟尿嘧啶等。Dong等研究表明，TACE术后患者的中位生存期为39.6个月，5年生存率为35.5%，可以有效的缓解患者的临床症状，延长患者的生存期。临床上常将TACE与其他药物一起联合使用，如：TACE与抗肿瘤血管生成的药物、TACE与经皮无水乙醇注射治疗、TACE与放射治疗等。联合治疗能够有效延缓耐药性的产生，克服单个药物治疗的缺点、发挥药物之间的协同作用，达到互补的作用，从而提高疗效、延长患者的生存期。
2.2.2放射性栓塞（radioembolization，RE）：钇90放射微球放疗栓塞是一种新兴的治疗手段，将具有放射性作用的钇90放射微球打入到肿瘤组织中，使肿瘤组织接受局部大剂量放射治疗，减小肿瘤体积，降低疾病分期，提高了手术切除机率，降低手术风险，对正常的肝脏组织影响较小。这种新技术尤其适用于作为那些不能切除的患者争取手术的过渡措施。Memonk等研究40例钇90放射微球治疗不可切除的神经内分泌肿瘤肝转移的治疗中：随访时间为27个月，肿瘤控制率为96.4%，中位生存时间为34.4个月，1、2、3年生存率分别为：72.5%、62.5%、45%。目前有研究表明RE的术后不良反应的发生率和毒副作用低于TACE治疗，且程度较轻，一般无需药物处理，多数会在术后1～2周内自行缓解。总之，接受钇90放射微球治疗的NETLM患者多为肿瘤终末期患者，并且经过了多种不同的治疗。对于此类患者影响预后的因素较多，需要更大样本的研究进一步证实真正与患者预后相关的危险因素。
2.3?生长抑素类似物治疗
生长抑素（somatostatin，SST）：SST通过与生长抑素受体（SSTRs）相结合来发挥生物学作用，生长抑素及其类似物通常用于减少患者血清中激素的含量，从而达到减轻症状的目的，但目前研究其可通过结合肿瘤细胞表面的SSTRs发挥抗肿瘤效应，在神经内分泌肿瘤的治疗中占据重要地位。对于PHNET临床上最常用的生长抑素类似物是：长效奥曲肽和兰瑞肽。Shen等对例已确诊为神经内分泌肿瘤的晚期患者研究发现，长效奥曲肽组的中位生存时间为35.22个月，而未接受治疗组的中位生存时间仅为19.15个月；研究结果表明无论是否存在类癌综合征的表现，长效奥曲肽能够改善患者的生存状态，显著提高患者的生存期。
2.4?靶向药物治疗
2.4.1针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的药物：mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要在蛋白翻译过程中起到调节作用，阻断细胞的传导通路，从而抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡。目前，临床上最常用的靶向药物是索拉非尼，据《新英格兰医学杂志》相关报道，它可以改善晚期肝癌患者的生存质量，特别是肝脏功能是ChildC级不适合手术的患者。对一项III期随机双盲临床试验中，索拉非尼对晚期肝癌的治疗效果进行了评估。结果显示：索拉非尼与对照组的生存时间分别为10.7个月和7.9个月。改善患者生存质量提高了生存率，但由于其价格昂贵，国内的应用前景受到很大阻力。
2.4.2血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）相关的抑制剂：是一种多靶点酪氨酸激酶（ty-rosinekinaseinhibitor，RTK）抑制剂，通过复杂的信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的血管生成。目前，临床上常用的VEGF相关的抑制剂包括：贝伐单抗，舒尼替尼等。有研究对于晚期PNET的双盲、随机对照研究证示，舒尼替尼能够改善患者的生存质量、显著延长患者无生存期，与对照组的生存时间比较（11.4个月vs5.5个月），总生存率明显优于对照组。目前，美国NCCN指南将舒尼替尼作为进展期及终末期胰腺神经内分泌肿瘤的治疗药物。但它能否在PHNET的治疗上发挥作用，有待于大样本数据的支持和临床试验证实。
2.5?肝移植（liver?transplantation）
对于终末期肝病患者肝移植是有效的治疗手段。肝移植可以移除肝脏本身原发病灶，缓解其他治疗方式无法缓解的症状，对于其他治疗效果不理想或者无效的患者是一个很好的选择，但其严格的手术、供体稀缺及高昂的费用是其劣势所在。Sher等[30]对28个医疗中心85例接受肝移植治疗的NET患者进行顾性分析，结果提示患者1年、3年、5年生存率分别为83%、60%和52%。结果还是可观的但肝移植是否适用于治疗PHNET尚无肯定答案，有指南提出：“肝移植治疗PHNET只是一种探索性的尝试，目前尚不宜常规使用”。
2.6?PHNET的预后手术治疗
对于PHNET的患者来说是重要的一个环节。国外学者Frilling等的回顾性分析中显示，适合手术的PHNET的中位生存时间为：1年，3年，5年，10年分别为：94%（79～%），83%（63～%），70.5%（31～%），42%（0～%）。我国学者研究表明适合手术的PHNET术后1、3、5年生存率为94．4%、75%、50%。对于PHNET预后的影响因素主要包括：（1）能否行根治性手术（2）病理分级。同时还需要结合患者肿瘤大小、子灶的多少、患者年龄，是否有远处转移等因素进行综合评估。通常情况下G1级和G2级术后患者生存率较高，而G3级属于高度恶性常需要辅以药物和其他的治疗模式来改善预后。
总结和展望
PHNET属于内分泌肿瘤的一种，发病隐匿，临床诊断困难，手术切除是治疗PHNET的主要方式。随着分子生物学的快速发展，PHNET的基础研究和分子机制将得到更加深入的了解，寻找新的药物作用靶点、有效的检测方法和临床治疗方法将是当今研究的热点和未来努力的方向。
引证本文：
吕品，孙世波，陈晓宁.原发性肝脏神经内分泌肿瘤的诊治进展[J].肝胆胰外科杂志,,29(6):-
《肝胆胰外科杂志》