本文为学术进展第9号
为医研糖第12篇原创
近期，瑞典和韩国的研究人员在CellReports发表了一篇重磅研究“BlockingCa2+Channelβ3SubunitReversesDiabetes”，翻译过来就是“阻断Ca2+通道的β3亚基，逆转糖尿病”。所以本文非标题党哈！未用“may或probably（可能或很可能）”这个词显示了作者对该研究的极度自信，也显示了期刊编辑对研究设计及结果的认可。
下图为本实验的简要过程：
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左边是正常小鼠，Cavβ3（Ca2+通道β3亚基）表达阴性，Ca2+震荡模式正常，胰岛素分泌和糖耐量均正常；
中间是高脂喂养的糖尿病小鼠，Cavβ3高表达，Ca2+震荡模式异常（振幅减小，周期延长），而胰岛素分泌受损和糖耐量减退；
对中间这种小鼠进行Cavβ3抑制或阻断后（右图），则Ca2+振荡模式异常得到缓解，胰岛素分泌和糖耐量的受损也都得到改善。
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研究者还在ob/ob糖尿病小鼠中做了相似的实验，得到一致结果。而且在人体胰岛进行的初步研究也发现，过度表达Cavβ3也可使葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。
因此，研究者推断，Cavβ3极可能是一个潜在的治疗靶点，用合适的方法对其进行阻断或抑制，可逆转β细胞功能，甚至逆转糖尿病。
有兴趣者，可以仔细看看下面的介绍，进一步了解下这个新靶点Cavβ3。
?该实验是如何证实了其重要价值的？
?如何认识这个靶点的意义？
Ca2+通道β3亚基（Cavβ3）与胰岛素分泌众所周知，胰腺β细胞功能减退或丧失是糖尿病的主要病理生理缺陷，β细胞中的电压依赖性Ca2+通道（Cav）是胰岛素分泌和释放的重要环节，在血糖调节方面起着重要的作用。血糖水平升高可以导致β细胞内Ca2+浓度升高，引发胰岛素的释放。而糖尿病时，Ca2+信号途径受损，β细胞不能释放正常量的胰岛素。
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Ca2+通道包括4个亚基：构成孔隙的ɑ1，ɑ2/δ，β和γ。β亚基锚定于细胞膜的内侧，与ɑ1亚基结合，调节Ca2+通道电流。β亚基又分为4种类型，其中β3亚基主要表达于胰岛，在Ca2+振荡模式中扮演着重要角色。
在β细胞中，葡萄糖刺激的Ca2+信号呈现独特的振荡模式，体现了电压依赖性Ca2+内流及外流。这种Ca2+振荡的振幅及频率非常重要，2型糖尿病小鼠及人体均出现异常，振幅减弱，频率减慢，对葡萄糖的胰岛素反应延迟，而振荡的恢复可逆转该异常。当然目前确切机制尚不清楚。本研究中，这种振荡模式是一个至关重要的指标。
在生理状态下，Cav的β3亚基（Cavβ3），可以调节胞浆Ca2+振荡频率，但在糖尿病中的作用尚不清楚。
结果一：高脂喂养小鼠Cavβ3高表达，Ca2+振荡异常，胰岛素分泌障碍
1.高脂喂养小鼠胰岛中的Cavβ3蛋白表达水平显著高于正常小鼠（下图）。
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2.在11mmol/L的高糖刺激下，与正常小鼠相比，高脂喂养小鼠Ca2+振荡时间延长，但振幅减弱（下图）。
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3.与正常小鼠相比，高脂喂养小鼠的葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应减弱，糖耐量减退明显（如下图）。
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结果二：Cavβ3-/-的高脂喂养小鼠，Ca2+振荡异常缓解，胰岛素分泌改善
经过8周高脂喂养的Cavβ3缺失（Cavβ3-/-）小鼠，与高脂喂养对照组相比，体重没有显著改变，但：
1.葡萄糖诱导的Ca2+振荡中的首次峰值显著增高，振荡周期缩短，振幅更大。
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2.葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GIIS）得到改善，糖耐量显著改善。
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结果三：在ob/ob糖尿病小鼠中，结果一致
研究者还在ob/ob糖尿病小鼠中进行了相似的实验，也得到一致结果。当用反义寡核苷酸使ob/ob小鼠胰岛的Cavβ3表达恢复正常后，Ca2+振荡模式异常和胰岛素分泌受损也得到恢复（原文有具体实验结果，在此不赘述）。
结果四：人体胰岛中，Cavβ3高表达对胰岛素分泌有损害
应用腺病毒过度表达Cavβ3时发现，高糖时，人体胰岛葡萄糖依赖的胰岛素分泌（GIIS）受损，但并没有影响基础胰岛素分泌。
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分析与展望从实验过程和方法学看，本研究还是非常完整和严谨的：
首先，研究人员通过两种糖尿病动物模型，证实了Cavβ3的高表达可以导致Ca2+振荡模式的异常，时间延长，但振幅减弱，且损害了高糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖耐量。将Cavβ3与2型糖尿病的两大病理生理机制紧密联系起来，提示了其在发病过程的重要价值。
然后，又分别对Cavβ3进行阻断或，结果改善了Ca2+振荡模式，胰岛素分泌及糖耐量。在小鼠中，完整模拟了糖尿病的致病及治疗过程，而这都是通过Cavβ3的调控来实现的。
最后，研究者又在人胰岛中模拟完成了致病过程，初步提示了该机制在人体中也同样存在，也就为探寻针对该靶点的治疗提供了非常乐观的基础。
另外，研究者还发现，Cavβ3仅在高糖浓度时才影响胰岛素分泌，这提示针对此靶点的治疗无低血糖风险。
研究者认为，针对这个靶点的药物研发，有两种途径在理论上是可行的，一种是通过反义寡核苷酸或iRNA。另一种是抑制Cavβ3功能。另外本实验应用了Cavβ3-/-的胰岛移植入高脂喂养的小鼠中，可能为基因治疗奠定基础，即先将Cavβ3抑制，再进行胰岛移植。
目前Cavβ3对β细胞功能的调节机制尚不清楚，本研究未发现与内质网应激相关的标志物改变，尽管后者与T2DM的胰岛素分泌异常有确切的因果关系。
当然，针对这种靶点治疗潜在的有效性和不良反应，也需要考虑。尽管本实验在基因敲除小鼠中没有发现任何基因缺陷，但也有实验观察到了Cavβ3-/-小鼠的少量异常行为，有无临床意义有待证实。
无论如何，本实验的发现为糖尿病的治疗提供了一个新的潜在靶点，而且与目前的糖尿病治疗药物不同的是，针对该靶点，极可能产生一种能逆转糖尿病的治疗手段，这无疑值得期待！
I文章出处
KayoungLeeetal.BlockingCa2+Channelβ3SubunitReversesDiabetes,CellReports().DOI:10./j.celrep..06.
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