近期，在美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）发布的年度报告中，CAR-T免疫疗法获评年度最重要的临床研究。年堪称CAR-T元年。
当年8月，美国食品及药品监督管理局（FDA）审批通过了全球首例CAR-T疗法，系诺华（Novartis）公司的Kymriah（tisagenlecleucel），用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticLeukemia,ALL）的儿童和25岁以下成人患者。同年10月，来自KitePharma公司的CAR-T疗法。
YESCARTA（axicabtageneciloleucel）也获得了FDA的批准，该疗法将用于治疗对前期至少两种其他疗法反应效果较差或治疗后复发的大B细胞淋巴瘤的成人患者。
图为首例接受CAR-T治疗的儿童患者EmilyWhitehead。Emily5岁时被诊断患有急性白血病（Acutelymphoblasticleukemia,ALL），经过了两轮化疗，病情并无好转。年，在生命垂危之际，Emily接受了CAR-T疗法，病情迅速得到改善，至今没有复发。（Source:NIH）
CAR-T疗法治疗流程(Source:scienzaericerca.unisr.it//12/13/kymriah-the-half-million-dollar-therapy-interview-with-dr-bondanza)
嵌合抗原受体T细胞（ChimericantigenreceptorTcell,CAR-T）不同于手术、化疗以及放射疗法，可以在患者不产生免疫排斥的前提下，对肿瘤进行靶向治疗，并通过提升患者自身免疫系统，达成长效抗癌的目的。该疗法中使用的CAR-T细胞，实际上是一类取自于患者本身的免疫细胞，经由生物医学科学家改造，从而具有可特异性识别某种癌细胞表面抗原的特性。改造后的免疫细胞将被回输至患者体内，对肿瘤细胞进行针对性攻击，从而实现治疗目的。此外，临床研究还发现，回输CAR-T细胞还会促使其在患者体内形成记忆CAR-T细胞，从而实现长效抗癌。目前，CAR-T细胞疗法在多种血液类癌症的治疗中，已经展现出良好的临床效果，其在实体肿瘤的治疗中也呈现出巨大潜力。
1.CARs结构特征及其效应机制嵌合抗原受体（CARs）通常由一个胞外抗原结合域（如：scFv），一个T细胞胞内信号传导结构域（如：CD3zeta和CD28）以及一个或多个胞内共刺激结构域组成。CARs的胞外抗原结合域源于抗体的抗原结合基序，可以连接VH和VL序列构建的单链可变区（singlechainfragmentvariable,scFv），具有特异性识别某中特定肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigen,TAA）的作用。CARs识别TAA，随后通过胞内信号传导结构域活化T细胞，刺激T细胞进行增殖，并发挥免疫效应，释放细胞因子，溶解肿瘤细胞。
1-4代CARs分子结构特征（Source:JCellImmunol2:59–68())
T细胞的完全激活一方面依赖于胞外抗原结合域与抗原的结合所传递的第一信号，另一方面也需要共刺激分子受体与其配体结合所传递的第二信号，而肿瘤细胞表面通常不表达这类共刺激配体。第一代CARs设计结构相对简单，且并未考虑到这一点，从而致使一代CAR-T细胞缺少必要的共刺激信号，无法完全激活其活性，表现为体内扩增不良，在临床试验中的效果并不理想。在第一代的基础上，第二代CARs引入一个共刺激结构域CD28或者4-1BB，在临床试验中显著改善了CAR-T免疫活性激活的问题，并提高了其作用持久性。
第三代CARs则包含两个共刺激结构域，一个为CD28或4-1BB，另一个为OX40、CD28或4-1BB。相比于二代CARs而已，三代CARs虽然在一些前临床试验数据中表现出更强更持久的作用活性，但也有报道指出，三代CARs可能会造成T细胞刺激阈值的降低，引起信号泄露，可能诱发细胞因子过量释放。年5月，美国贝勒医学院发起了一项针对比较二代CD19CAR-T（CD28）和三代CD19CAR-T（CD28/4-1BB）在非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病中的治疗效果的临床试验，目前仍处于招募病人的阶段（NCT）。
由于肿瘤细胞具有异质性，一部分肿瘤细胞不具有可被T细胞特异性识别的抗原，无法被传统的CAR-T细胞识别并清除。这一问题或可通过四代CAR-T技术，募集除T细胞以外的免疫细胞至肿瘤所在区域来解决。四代CAR-T细胞又被称为TRUCKT细胞，含有一个活化T细胞核因子（nuclearfactoroftheactivatedTcell,NFAT）转录相应元件，可以使CAR-T细胞在肿瘤区域分泌特定的细胞因子（目前主要是IL-12），从而修饰肿瘤微环境，募集并活化其他免疫细胞进行免疫反应。目前，四代CAR-T疗法已经在包括神经母细胞瘤在内的实体瘤中治疗的临床试验已经开展。
2.CAR-T靶向抗原据CellTrials的统计，目前，全球大约50%的CAR-T临床试验针对CD19靶向抗原，另有一小部分（约6%）使用的是由CD19与另一抗原组成的组合抗原。除却CD19，CAR-T在血液肿瘤治疗还有许多其他抗原，其中BCMA、CD22、CD20较为常见。
除CD19以外，其他血液肿瘤治疗中常见的CAR-T抗原（Source:CellTrials）
在实体瘤治疗方面，以间皮素（Mesothelin）为靶点的CAR-T临床试验数量暂时处于领先地位。作为一个潜在的良好靶点，间皮素在实体瘤细胞中大量表达，但在正常组织中的表达水平却很低。实验数据显示，间皮素在间皮瘤、胰腺癌和肺癌细胞表面均有表达。紧随其后，针对GPC3靶点治疗肝癌、GD2靶点治疗神经母细胞瘤以及针对CEA靶点治疗肠癌的CAR-T疗法也收到了广泛