刘飞，杨玉龙，刘波，马跃峰，祁春春，李成
（医院胆道微创外科，辽宁大连）
神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）是一组源于神经内分泌细胞和肽能神经元的异质性肿瘤，一般起源于神经嵴Kulchisky细胞（嗜银细胞），也称嗜银细胞瘤或类癌[1]。年Oberndorfer首次报道，并将其将其命名为类癌。NEN临床中较为少见，其中以胃肠道及呼吸道最常见，分别占66%和31%，胃肠道中以直肠、空回肠、胰腺多见，发生于胆囊部位的神经内分泌肿瘤较罕见[2-3]。据美国肿瘤机构SEER（Surveillance，EpidemiologyandEndResult）的统计，GB-NEN占所有神经内分泌肿瘤0.5%，占所有胆囊肿瘤2.1%[4]。目前关于GB-NEN特别是胆囊神经内分泌癌的报道较少，已报道的3组较大的资料中2组来自韩国，为6例和12例；1组来自中国，为10例[5-7]；除上述10例报道外，我国的文献多为个案报道[8-11]。
胆囊神经内分泌肿瘤（gallbladderneuroendocrineneo-plasm，GB-NEN）在临床上相对少见，临床中缺乏典型表现和实验室检查，部分患者仅检查发现胆囊占位如胆囊息肉、胆囊结石等，临床中容易误诊。由于该病发病率低，关于此类肿瘤的发病机制、标准治疗方案及预后缺乏大样本、多中心研究数据支持，到目前为止尚未形成统一标准。基于以上特点，笔者针对目前GB-NEN的临床特点和诊疗进展作一系统综述，以期提高对其认识。
1GB-NEN病因和分子机制
现有研究未发现胆囊黏膜上分布神经内分泌细胞，目前关于GB-NEN的发病机制尚不清楚，相关研究[12-16]认为其病因可能有以下几点：（1）胆囊部位的未分化干细胞分化为神经内分泌细胞；（2）胆囊黏膜发生慢性炎症导致胆囊黏膜发生病理性化生改变，如肠上皮或胃上皮化生，进而在病变部位产生神经内分泌细胞，最终进展为GB-NEN；（3）某些特殊情况下胆囊腺癌可发生转变，具有神经内分泌功能。
近年来，在NEN分子生物水平发病机制中的某些重要通路方面，相关研究已经取得重大进展，为后续研究该病新型诊治策略奠定了基础。国外两项研究证实表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）激活后能上调下游效应分子蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶的表达。同时，人体细胞内的雷帕霉素靶蛋白可调节细胞的生长、增殖和运动活性，该蛋白表达与细胞的增殖指数呈正相关。上述三种分子物质高表达均可导致不良预后[17-18]。Scoazec[19]指出血管生成在NEN发病中发挥重要作用，NEN高表达血管内皮生长因子及其受体，上述机制提示通过抑制血管内皮生长因子及其受体表达，可治疗NEN并延长生存期。孙洪泽[20]指出，死亡结构域相关蛋白可能通过影响端粒酶活性和染色体的稳定性从而影响预后，但具体机制尚未明确。
2GB-NEN病理分型
年WHO对神经内分泌肿瘤的相关术语进行了重新定义，以“neuroendocrineneoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，同时根据肿瘤细胞的核分裂象和Ki-67指数将NEN分为3级：G1：核分裂像＜2个/10HPF（highpowerfield，HPF），Ki-67阳性指数≤2%；G2：核分裂像2～20个/10HPF和（或）Ki-67阳性指数3%～20%；G3：核分裂像＞20个/10HPF，Ki-67阳性指数20%[21]。同时该标准将G1级和G2级NEN命名为神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET），恶性程度较低；而把G3级NEN命名为神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC），恶性程度较高，早期可发生转移，主要途径为局部浸润和淋巴结转移，其中小细胞GB-NEC常见的转移部位为淋巴结、肝脏、肺、腹膜等[7，22]。
3GB-NEN临床表现和诊断方法
GB-NEN临床表现无特异性，郝志强等[11]指出约不足1%患者具有特异的类癌综合征表现，如痉挛性腹痛、面色潮红、水肿、喘息、腹泻、右心瓣膜病等，笔者认为可能与具有活性的激素进入体循环有关。GB-NEN确诊依靠病理学和免疫组化检查，免疫组化中突触素（Syn）和CgA是特异性指标。目前肿瘤标志物、彩超、CT和MRI等是GB-NEN常用的检查手段，肿瘤标志物如CA19-9、CEA、CA等常为阴性，超声检查只能发现胆囊壁增厚、胆囊内隆起型病变等，CT和MRI检查均难以与其他胆囊肿瘤相辨别。笔者认为术前行影像学检查的意义在于早期发现胆囊病变及与周围组织关系，以便制定下一步治疗计划。有研究表明嗜铬粒素A（CgA）是神经内分泌细胞所释放的代表其分泌特征的物质，60%～80%的消化系统神经内分泌肿瘤患者血清CgA水平高于正常[23]，故血清CgA检查对胆囊神经内分泌肿瘤的诊断有重要意义。Monier等[24]指出尿5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleaceticac-id，5-HIAA）检测可用来辅助诊断胆囊神经内分泌肿瘤，但由于部分患者分泌不足或者不分泌5-HIAA，故阳性率不高。
4GB-NEN治疗特点
4.1手术治疗
外科手术是最有效和首选治疗方案，也是目前唯一能获得根治的方法。针对GB-NET，若肿瘤仅侵袭黏膜层、黏膜下层或肌层，可行单纯胆囊切除。若为晚期但未见远处转移，可行胆囊切除术联合局部肝脏切除外加淋巴结清除以获取良好切缘[25]。同时该研究指出即使出现局部肝转移也尽可能行根治性切除术或减瘤手术，以改善后续药物治疗的效果并提高生活质量。对于GB-NEC，由于其具有恶性程度高、淋巴转移出现较早等特征（N2淋巴结转移比例明显高于同期腺癌者，P0.05），治疗上以手术切除为主，手术方式根据具体病情从单纯胆囊切除到扩大根治如局部淋巴结清扫或转移灶切除不等[26-27]。
4.2化学药物治疗
对于不能行根治性手术患者，化疗也是一种有效的治疗方式。在相关的个案报道中，术后使用吉西他滨联合顺铂、多西他赛联合舒尼替尼或顺铂联合多西他赛均使患者获得了较长的生存时间[28-29]。Inoue等[30]报道联合使用顺铂和伊立替康治疗后，一例GB-NEC患者肿瘤较之前明显缩小且无瘤生存期明显延长。由于GB-NEN临床发病率较低，相关研究较少，目前为止尚无统一的标准化疗方案。
4.3靶向治疗
目前分子靶向药物治疗成为新的热点。研究发现GB-NEN患者血液中的VEGF水平增高提示病情进展[31]，这表明VEGF介导的新生血管在GB-NEN的发生、进展、转移和复发中发挥着重要作用。Raymond等[32]和Yao等[33]在研究中均证实靶向药舒尼替尼可通过抵抗血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体，延长胰腺NEN患者的无进展生存期（P0.）及总体生存率（P=0.02），但舒尼替尼在GB-NEN中的效果需要进一步深入研究。
4.4生长抑制素类似物治疗
在Caplin等[34]进行的随机对照研究中，接受生长抑制素类似物（奥曲肽）治疗的NEN患者无进展生存率明显高于安慰剂组（P0.05）。Igaz等[35]与Oberg等[36]均证实生长抑制素类似物（奥曲肽）在抑制肿瘤进展、改善患者症状及预后等方面的重要作用。同时Oberg等[36]还指出，目前随着长效制剂的出现，患者每月仅需注射一次，临床使用方便，这种治疗方式正在被生长抑制素受体阳性表达的GB-NEN患者接受。
4.5其他
肽受体放射性同位素发挥临床作用的分子机制与上述生长抑制素类似物类似，通过放射性同位素Y90或Lu标记发挥局部放疗抑制瘤生长的作用，并且临床耐受性较好[37]。此外，介入治疗如射频消融、粒子植入、动脉栓塞及激光热疗和干扰素也广泛应用于GB-NEN的辅助治疗，但上述治疗方法的临床效果及安全性有待进一步研究。临床中应根据相关指南及综合考虑患者具体病情进行针对性治疗。
5预后
GB-NET尤其是G1级，临床恶性程度较低，无明显早期转移，故预后一般尚可。由于GB-NEC恶性程度高，进展迅速，确诊时已出现淋巴结和肝脏转移，多数预后不佳。国内外研究指出，Ki-67指数越低、肿瘤体积越小，预后越好；反之则预后越差[38-39]。在中位生存期方面，美国MSKCC相关研究结果显示，13例GB-NEC患者中位生存期稍短于例胆囊癌患者（分别为9.8个月和10.3个月）[40]。Liliana等[41]研究表明，GB-NEC1、2和3年生存率都低于同期其他类型胆囊癌（20%vs38%，10%vs31%，0vs30.1%）。
综上所述，GB-NEN是一类相对少见的胆囊病变，目前多为个案报道。目前GB-NEN的起源仍在研究中。临床缺乏典型表现且绝大部分实验室及影像学检查无特异性。目前确诊主要依靠Syn和CgA等病理学及免疫组化检查。治疗上首选外科手术治疗，放化疗、靶向治疗、生长抑制素类似物等积极的多种模式综合治疗能够明显延长生存期。由于发病率较低，相关研究开展较少，目前GB-NEN尚没有标准治疗方案。临床中应综合考虑患者具体病情并综合各种治疗方法优势进行针对性治疗，使患者获益最大化。
引证本文：
刘飞,杨玉龙,刘波等.胆囊神经内分泌肿瘤的临床特点和诊疗进展[J].肝胆胰外科杂志,,30(6):-.
《肝胆胰外科杂志》