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十九世纪以前，药物成分的主要来源是自然界的天然产物，第一种半合成药物在十九世纪初得到。随着有机合成技术的全面发展，从真菌中发现青霉素，引发了战后一系列抗生素的发现，以及其先导化合物的研究。
近年来，基因组学和蛋白质组学发现了许多潜在的药物靶点，从而开启了化学合成技术的全自动化。X射线晶体学和基于计算机分子模型的发展对药物设计起到了很大的推动作用。
古人认为草药的苦味、刺激性或毒性作用会使恶魔远离人的身体，因此古代刺激性植物的需求量很大，它们使人的胃或肠排出其内容物，从而消除身体的疾病。
十九世纪初，人们能够从自然资源中分离和纯化的化合物数量稳步增加。这些物质比天然提取物更有效，但副作用也显著。十九世纪中叶开始，合成方法帮助到已知的活性成分进行结构上的修改，从而得到活性半合成类似物。
炼金术道士试图将金属转化成黄金，或者试图找到一种长生不老药，在古代他们的工作导致了医用矿物的提取和纯化。
道士们在炼金过程中使用到的技术包括蒸馏、升华和烘焙。这个过程中只有酒精和挥发油能在加工过程中得到。在十八世纪后半叶，瑞典化学家卡尔·谢勒用石灰乳处理安息香，从而形成苯甲酸钙溶液。当他加入盐酸时，苯甲酸沉淀出来。他接着分离出酒石酸、苹果酸、柠檬酸和其他酸类似物。
生物碱药物
分离第一个药物活性成分的是德国药剂师弗里德里希·威廉·塞图。由于需要确定鸦片是否有掺假，他成功地分离出甲磺酸。当他将药物给狗吃的时候没有出现任何作用。然而，当他向化合物母液中添加氨时，第二个产物沉淀出来了。塞图用酒精使将其提纯，得到了一种粗晶体，它能够让狗入睡。这种晶体是吗啡。
年，塞图的工作引起了约瑟夫·盖伊·卢萨克的注意，后来他发表了吗啡相关的研究，使得吗啡得到了广泛的重视。年，威廉·梅斯纳提出了“生物碱”的概念（图1）。年，Pelletier和他的学生JosephCaventou从金鸡纳树皮中分离得以奎宁。
图1三种活性生物碱
法国药物学家马根迪在年出版了一个生物碱化学处方集。当马根迪发表他的处方时，已经分离出大约20种生物碱。自那以后，已有数千种生物碱被提取。
生物碱是一种含氮的碱性有机化合物，多数来自于中草药中，有显著的生物活性，表现为镇痛或麻醉作用，以吗啡或可待因为代表。
麻醉药物
突发事件往往会触发药物发现方面的重大进展。
年英国化学家约瑟夫·普里斯特利合成了一种化合物：一氧化二氮。二十五年后，化学家汉弗莱·戴维吸入了这种气体，发现这种气体最初使他感到兴奋，继而变得高度兴奋。随后一名牙医说服患者在拔牙时使用该气体。2年后，牙医的合作伙伴总结了临床经验，用乙醚代替威力较小的一氧化二氮。
乙醚很快在临床上获得了成功，但也有缺点：易燃性和对呼吸道的刺激性。后来用氯仿取代了乙醚。此后，一氧化二氮、乙醚和氯仿这三种合成化学物质彻底改变了手术引起的疼痛。
生物碱的半合成药物
氯仿的合成原料来自于水合氯醛。在十九世末，水合氯醛类似物的合成形成了一种模式，即一种具有药理活性的先导化合物被代谢后，进而得到一种有治疗活性的化合物。
年，化学家奥尔德·赖特将吗啡转化为二乙酸酯时。24年后，该化合物被用作海洛因销售，人们错误地认为它没有吗啡潜在的致命呼吸抑制作用（图2）。到二十世纪初，人们开始认识到海洛因的严重副作用，从而导致海洛因退出市场。这一事件的发生也促使了二十世纪药物政府监管当局的成立。
年，AlfredLadenburg发现阿托品在稀酸中加热时，能得到它的水产解物，进而发现阿托品酸可以被扁桃酸取代，得到类似物后马托品（图2）。
图2：生物碱类似物
眼科的手术中，阿托品类似物能快速地将两个眼球的肌肉麻痹。这种效果能使病人在几分钟内重新阅读。
年，非那松的主环结构是苯氮酮（图3），由化学家路德维希·诺尔（LudwigKnorr）合成。当产品进行内部改造时，形成了一种有抗炎、解热的药物。苯氮酮可以合成得到许多类似物，包括氨基比林、苯丁酮、氧基苯丁酮、氮杂丙酮和亚磺吡唑酮（图3）。
图3苯氮酮合成的类似物
年从古柯叶中分离出可卡因，20年后可卡因的全部治疗应用被发现。年，慕尼黑大学的研究员艾因霍恩发现可卡因的化学结构与阿托品相似。他试图找出这两个化合物环系统是否有联系时，促使他合成了eucaine作为可卡因的替代品。埃因霍恩在年继续合成了普鲁卡因（图4）。现在它仍然是局部麻醉剂的选择。
图4可卡因和普鲁卡因
生物碱是中草药中存在的一类活性很强的化合物，它的发现促使了生物碱类似物的发展。它们在临床上的镇静或麻醉作用触发了后来的麻醉类似物的合成，包括吗啡，海洛因，可卡因，阿托品，普鲁卡因，这些药物帮助了人体局部手术的开展，使临床上病人受益良多。
全合成药物：阿斯匹林
煤焦油最初是一种不受欢迎的废物，年弗里德利布·隆格从煤焦油中提炼出一种苯酚的酸性油（图5）。由于它能防止腐败气味的产生，因此被作为一种防腐剂使用，也促使了年的防腐手术。
为了避免手术时对皮肤和内部组织的破坏，导致了苯酚类似物的合成，其中一种类似物是水杨酸，因为人们相信它会慢慢分解释放苯酚。
但事与愿违，与缓解类风湿性关节炎相比，水杨酸作为一种防腐剂并不有效。人们错误地认为类风湿性关节炎是由细菌感染引起的，后来它被阿司匹林取代。阿司匹林是水杨酸中酚类基团被乙酰化。（图5）
图5水杨酸和阿司匹林
二十世纪上半叶化学家们见证了激素的分离、纯化和结构测定，由此刺激了对激素化合物结构的研究。这些新结构被设计用来模拟或阻止体内的激素作用，导致了许多重要的临床药物的使用。
目前临床上使用的绝大多数化学药物都是合成或半合成的。尽管如此，自然界仍然是药物活性成分的重要来。例如，许多抗菌剂是二战后的一系列真菌培养物中分离出来的抗生素。近年来，抗癌药物紫杉醇和抗疟药物阿耳忒弥辛等天然产物对药物产生了重大影响（图6）。
图6重要的天然产物紫杉醇和青蒿素
在整个二十世纪，制药行业出现了许多有机合成化学家，他们合成出了数千种新的化合物，随着自动化平行和组合合成方法的发展，新化合物的合成速度在本世纪末急剧增加。
激素类药物：肾上腺素
在二十世纪初，制药公司很快意识到植物产品不能获得专利，它们的类似物可以获得。第一个以纯化合物形式获得的是肾上腺素（图7）。肾上腺素年由高明佐治分离，4年后可以全合成。作为一种血管收缩剂，它被证明可以缓解哮喘吸入的支气管痉。
图7激素类药物
甲状腺素
第二个被分离的是甲状腺激素，是年由爱德华·肯德尔在梅奥诊所分离得到（图7）。它很快在市场上销售，用于治疗甲状腺功能不全。
胰岛素
年加拿大化学家弗里德里希·班廷和查尔斯·贝斯特从胰腺中分离得到胰岛素。他们用酒精处理腺体，使蛋白质消化酶变性。他们利用检测血液中糖含量的方法，监控提取方法，直到获得高产量。
年英国F.桑格小组测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列，开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路。年9月17日，中国科学家人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素，它是第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质。
性激素
年，瑞士巴塞尔公开销售了一种活性较低的天然卵巢提取物：雌酮。它是多伊使用脂肪溶剂从怀孕母马尿中成功分离，被用来缓解更年期症状。
肾上腺皮质激素
生物化学家在二十世纪30年代使用提取技术，从肾上腺皮质分离出多种激素。年，爱德华·肯德与新泽西州默克公合作，合成了可的松（图7）。它被医生使用，梅奥诊所的菲利普·汉什发现了它强大的抗关节炎作用。
支气管扩张与哮喘药物
研究表明，肾上腺素可以作为进一步开发支气管扩张剂的先导化合物。然而，直到年麻黄碱（图8）问世，人们才对开发这种类似物产生兴趣。
麻黄碱是一种具有类似化学结构和药理作用的生物碱。麻黄碱有两个明显的优点，即口服有活性，作用持续数小时，但对急性哮喘的疗效差。年，英格翰的C.H.Boehringer制备了一种只有肾上腺和麻黄碱特征的药物，异戊二烯（图8），为β-肾上腺素受体。年，首次引入了支气管舒缓抑制哮喘的支气管舒缓剂（图8）。在这类药物中，在侧链中引入大量的基团抑制了对心脏受体的适应性，从而使支气管扩张剂相对无心脏副作用。
图8肾上腺素类似物
心血管药物（β-阻滞剂）中的异戊二烯类似物（图9），可以拮抗肾上腺素对心脏的影响。布莱克和他在ICI制药公司（现在的阿斯利康公司）的同事利用这一观察结果开发了下面类似物（图9）。
图9β-肾上腺素受体拮抗剂
他汀类心血管药物
二十世纪70年代，他汀类药物的引入对医学产生了重大影响。这些药物作为酶抑制剂，阻断了参与胆固醇生物合成的关键酶。胆固醇水平降低，可以降低心脏病发作和中风的风险。
他汀类药物开发的最始于年，当时日本化学家AkiraEndo在三共制药公司启动了一个项目，旨在寻找能够抑制胆固醇生物合成的先导化合物。
Endo认为，一种能够抑制其他微生物类固醇生物合成的真菌可能比它的竞争对手具有进化优势。他对种微生物进行了研究，最后从真菌桔青霉中分离出一种叫做美伐他汀的化合物（图10）。这项研究在20世纪70年代末进入临床试验阶段。年上市的第一种他汀类药物是洛伐他汀，由默克开发，随后很快就有其他他汀类药物问世，其中包括阿托伐他汀。
图10他汀类化合物
口服避孕药物
随着性激素的发现，其类似物被合成为口服避孕药。年，德国化学家发现乙炔基雌二醇（雌二醇的乙烯基衍生物）（图11）口服后没有被肝酶降，它可作为口服避孕药的雌激素成分使用。当一个炔雌醇组被引入黄体酮以克服肝酶的降解时，由于其化学成分与睾酮相似，产生的炔雌醇对女性具有男性化作用（睾酮是通过一种测定方法分离出来的，即雄激素活性是通一只雄鸡的鸡冠花生长来测定的）（图12）。二十世纪50年代，随着去甲炔诺酮和类似的去甲甾体类药物的发展，用去甲炔诺酮的男性化问题被克服了。
图11雌激素类化合物
图12口服黄体酮类化合物
类固醇抗炎药物
当天然激素可的松被分离出时，它具有抗炎作用，也具有盐皮质激素的副作用。因此，研究人员根据不同水平盐皮质激素活性，制备出的可的松类似物具有不同的效力和选择性。哮喘患者吸入皮质类固醇，如强的松（用于急性发作）或布地诺可用于抑制支气管充血（图13）。
图13抗炎药物
抗组胺药物
年，巴黎巴斯德研究所的丹尼尔·博韦（DanielBovet）想寻求一种化合物用来干扰组胺作用并揭示其性质，发现了合成的化合物哌氧烷的活性较弱（图14）。年，巴黎实验室的研究人员研制出了苯扎胺，它是第一种安全用于治疗的抗组胺药，能减轻过敏，使鼻腔分泌物干燥，并成为治疗感冒的常用药物。
图14抗组胺药物
镇静剂、抗抑郁和抗焦虑药物
法国外科医生亨利·拉博特发现，服用的一种叫前美沙嗪（图15）的抗组胺药，在减少手术休克方面优于其它药物。罗恩-普伦克的研究人员随后向拉博伊特提供了相关的药物氯丙嗪，它作为一种抗休克剂非常有效。拉博伊特通知了精神科医生，他们给一个极度躁动的躁狂病人服用了这种药物，然后病人变得相当平静。年进行了临床试验，氯丙嗪成为第一种合成镇静剂。
图15异丙嗪和氯丙嗪
近年来，抗抑郁药物的研究引起了人们的特别