慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%[1]，全球年发病率为1.6/10万~2/10万[2]。我国至年在全国22个省（市、自治区）46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万[3]。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39/10万~0.55/10万[4,5,6,7]。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45~50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。
一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~90%[8],尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一[9,10,11]。目前愈来愈多的临床研究数据表明，TKI治疗获得持续的深度分子学反应（DMR）超过2年的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（treatmentfreeremission,TFR），即功能性治愈[12]。尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应是CML治疗近期目标，改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标。需要注意的是，停药对DMR水平、停药后监测以及随访具有严格的要求，停药的长期安全性尚不明确，建议在临床研究中进行。有条件的中心在临床实践中应谨慎选择患者，应在充分知情的情况下进行停药，做好定期随访和监测。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但有无供者、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用。目前以伊马替尼为代表的TKI已取代造血干细胞移植成为CML患者首选一线方案。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。
现参照年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》（NCCN）[13]、年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）[14]、年及年欧洲白血病网（ELN、）[15,16]专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过国内血液学专家研究讨论后制订了本指南，为血液科医师和肿瘤科医师提供最新的临床指导。
一、诊断分期及预后分组
（一）诊断分期
同《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（年版）》[17]。
1．诊断标准：
典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。
2．CML的分期：
（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始细胞10%；②没有达到诊断加速期或急变期的标准。
（2）加速期：①外周血或骨髓中原始细胞占10%~19%；②外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；③对治疗无反应或非治疗引起的持续血小板减少（×/L）或增高（0×/L）；④治疗过程中出现Ph染色体基础上的克隆演变；⑤进行性脾脏增大或WBC增高。
（3）急变期：①外周血或骨髓中原始细胞≥20%；②骨髓活检原始细胞集聚；③髓外原始细胞浸润。
附注：CML分期的ELN标准[15]：加速期：外周血或骨髓中原始细胞占15%~29%，或原始+早幼粒细胞30%；外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；非治疗引起的持续血小板减少（×/L）；治疗过程中出现Ph染色体基础上的主要途径克隆演变。急变期：外周血或骨髓中原始细胞≥30%；髓外原始细胞浸润。
（二）预后评估
许多因素影响着CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以临床特点以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危的患者采用更为积极的治疗和监测。
表1
慢性髓性白血病（CML）预后评分系统
二、治疗方案推荐（一）慢性期患者的初始治疗1．TKI治疗：
慢性期患者首选治疗为TKI，美国食品药品监督管理局（FDA）批准且NCCN指南、ELN指南推荐慢性期患者一线治疗TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼。我国自主研发的氟马替尼用于新诊断CML慢性期患者一线治疗获得成功，被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于新诊断CML慢性期患者一线治疗。表2列举上述TKI在一线治疗的疗效数据。参照NCCN、ELN指南，结合药物的可及性，本指南推荐一线治疗包括[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]：伊马替尼mg，每日1次；尼洛替尼mg，每日2次；氟马替尼mg，每日1次，达沙替尼mg，每日1次（图1）。CML基本治疗目标是阻止疾病进展，延长生存期。中高危患者疾病进展风险高于低危组患者。相对于标准伊马替尼一线治疗，二代TKI一线治疗可减少疾病进展，尤其是中高危患者无进展生存得以改善。不同预后分组的患者接受二代TKI一线治疗时，早期治疗反应以及DMR均具有显著优势。因此一线TKI选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者初诊预后分层、个体状况、基础疾病、合并用药选择恰当的一线治疗药物[12,13,14,15,16,17,21]。目前伊马替尼、尼洛替尼及氟马替尼均获得CFDA批准用于慢性期患者一线治疗。由于缺乏中国新诊断CML慢性期患者达沙替尼、博苏替尼一线治疗相关数据，CFDA未批准达沙替尼及博苏替尼用于CML慢性期患者的一线治疗。高剂量伊马替尼不推荐用于新诊断慢性期患者一线治疗，相对于标准剂量伊马替尼，高剂量伊马替尼早期治疗反应具有一定优势，但长期随访生存无获益，长期的DMR无显著优势，且出现更多的治疗相关不良事件，导致治疗中断[22,23,24]。TKI治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照中国CML患者治疗反应标准（表3）进行治疗反应评估，结合患者耐受性，随时调整治疗方案（表4）。早期的分子学反应至关重要，特别是TKI治疗3个月的BCR-ABL水平[25,26]。临床治疗反应包括最佳反应、治疗失败以及警告。治疗失败以及警告的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换其他TKI（表4）。伊马替尼一线治疗耐药或不耐受患者推荐及时更换二代TKI治疗，二代TKI针对TI以外的多数伊马替尼耐药的ABL激酶区突变有效。表5列举二代、三代TKI作为慢性期患者二线、三线治疗的情况。高剂量伊马替尼能够克服部分标准剂量伊马替尼耐药，但是往往疗效短暂。与高剂量伊马替尼相比，更换尼洛替尼或达沙替尼可获得更佳的细胞遗传学和分子学反应[27,28,29,30]。尽管缺乏长期生存获益的相关数据，二代TKI一线治疗反应不佳的患者可依照突变情况更换其他二代TKI或进入临床试验。三代TKI普纳替尼获得FDA批准用于既往TKI治疗耐药或不耐受患者的治疗，尤其是合并TI突变的患者，但目前并未在中国上市[31]。二线TKI治疗失败的患者可考虑行allo-HSCT[32,33]。二线TKI治疗患者反应评估参照表6。频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI[34]。良好的服药依从性以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。
2．其他治疗：
因各种原因无法使用TKI治疗的患者可考虑以下治疗方案。
（1）干扰素为基础的方案[36,37]：在CML的TKI治疗时代，曾经的造血干细胞移植以外的最佳治疗选择——干扰素为基础的治疗方案依然是少部分患者的治疗选择。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案：①TKI耐药、不耐受且不适合造血干细胞移植的CML慢性期患者。②各种原因暂时无法应用TKI治疗或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。
（2）allo-HSCT：在TKI治疗时代，allo-HSCT作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，应当严格掌握适应证。详见后文。
（二）进展期治疗
1．加速期治疗[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：
参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。存在TI突变或二代TKI不敏感突变的患者应尽早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
2．急变期治疗[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：
参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
三、TKI治疗反应定义以及TKI治疗反应的监测
CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析，及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范（年版）》[41]制订了CML治疗中血液学、细胞遗传学、分子学监测的时机和意义，是中国血液科医师日常工作的重要参考。CML慢性期患者的血液学、细胞遗传学以及分子学反应标准见表7，推荐的TKI治疗过程中血液学以及遗传学评估方式和频率见表8。
四、二线二代TKI的选择
目前国内可供选择的二代TKI为尼洛替尼和达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及毒性，二者的选择可参照如下原则[13,14,15,16,17,27,28,29,30,31,35,45]。
1．应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。
2．参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。①TI：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案。②FL/V/I/C、VL、TA：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效。③YH、EK/V、FC/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。
五、停止TKI治疗
伊马替尼为代表的TKI治疗显著改善了CML的预后，是药物靶向治疗人类恶性肿瘤的成功典范。随着患者生存期的显著延长，越来越多的研究者开始