胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrinetumours,p-NETs)可能是一种散发的、独立的肿瘤，也可能是遗传性综合征的部分表现，其中最常见的类型是多发性内分泌腺瘤病1型（multipleendocrineneoplasiatype1，MEN1）。据报道，有30-80%的MEN1患者伴有p-NETs。这是一种常染色体显性遗传病，其特点为两种或两种以上的肿瘤合并发生，通常涉及甲状旁腺、胰岛、垂体前叶和肾上腺。MEN1是由抑癌基因Men1的突变引起的,该基因编码含个氨基酸的核蛋白——menin。非功能性p-NETs是MEN1患者最常见的死因，5年和10年生存率分别为75%和50%。
常规治疗方法
p-NETs的治疗方法有手术治疗、化疗、生物疗法和放射治疗。所有这些治疗对非MEN1的患者均有效，而在MEN1患者中，由于通常有多个MEN1相关的肿瘤出现并且其他的肿瘤可能已经发生转移，这使理想的手术切除很难实现，因此，MEN1相关的p-NETs患者经常需要额外的非手术治疗。
menin相关通路的新疗法
核蛋白menin在细胞核和细胞质中均有作用，在细胞核中，menin的缺失导致其与转录因子JUND和PRMT5的相互作用受阻，靶基因Gastrin和GAS1的转录抑制解除；menin可以与MLL1、MLL2和SMAD3结合，促进目标基因的转录;menin的缺失调节WNT通路的能力，如β-catenin不再被menin阻止进入细胞核，从而激活WNT通路目标基因的转录。在细胞质中，menin的损失降低了其对mTOR通路和KRAS诱导增殖的抑制作用。
对menin功能的逐步了解促使发现潜在的新的靶向治疗靶点。近年来,临床前研究已经确定了潜在的新治疗靶点以治疗MEN1相关的神经内分泌肿瘤(包括p-NETs)，包括MEN1基因治疗、表观遗传调控剂、β-catenin–wingless(WNT)信号调制器、抗血管生成化合物、生长抑素类似物(somatostatinanalogues，SSAs)。
MEN1基因治疗
作为肿瘤抑制因子，在体外研究中证明过表达menin可以减少增殖，提示MEN1基因置换治疗是有效的。为了证明MEN1基因治疗的有效性原则，将rAd5-Men1载体注入到常规杂合子敲除小鼠(Men1+/–)的垂体NETs中，从而导致menin的表达增加与脑垂体的增殖，而不引起免疫反应或增加凋亡。使用一种混合的腺相关病毒和噬菌体载体，在病毒表面显示生物学活性的奥曲肽，将促凋亡的肿瘤坏死因子(TNF)转基因入胰腺特异性的条件性Men1-敲出小鼠模型(Pdx1-Cre)的p-NETs，提高了突变体小鼠的存活率。
表观遗传调控剂
menin与许多组蛋白修饰蛋白相互作用，包括组蛋白甲基转移酶(MLL1和PRMT5)和去乙酰化酶复合体(例如组蛋白去乙酰化酶复合体mSin3A)。体外研究发现，JQ1，即一种溴域和额外末端结构域(bromodomainandextra-terminaldomain，BET)抑制剂，降低了肿瘤细胞的增殖、促进凋亡。JQ1的这些抗增殖作用与G1期的细胞数量增加以及细胞周期的S和G2期的细胞数量减少有关。histone2B的表达也增加了，这可能是通过BET蛋白的变化活动来调节的。另一种BET抑制剂CP也减少了人p-NETs细胞系的增殖。
WNT信号调节器
Menin能通过促进β-catenin磷酸化及其转移出细胞核,从而降低细胞增殖。此外,条件性基因敲除β-catenin和menin的小鼠的p-NETs体积和数量减少并生存期延长。另外，β-catenin拮抗剂(PKF-)降低了β细胞menin敲除小鼠的p-NETs细胞增殖。
抗血管生成化合物
大多数的抗血管生成化合物（如：贝伐珠单抗）阻断了VEGF的作用。据报道，这种抑制VEGF信号的行为伴随着癌症的侵袭性和转移性的增加。在大鼠胰岛素启动子(ratinsulinpromoter，RIP)的控制下，在p-NETs中观察到癌细胞的侵袭性和转移潜能增加，这与肿瘤缺氧和血管内皮生长因子A(VEGFA)、纤维母细胞生长因子(FGF)家族、ephrinA1和原癌基因c-Met激活因子的表达有关。RTK抑制剂(如舒尼替尼)降低了小鼠p-NETs的生长，但增加了肿瘤的侵袭性和肝转移的发生率，这可能是由血管生成因子的上调引起的，包括FGFs。因此，靶向FGFs可能会提高疗效。此外，将舒尼替尼或抗VEGF抗体与c-MET的抑制剂(如PF-或PF-)联合使用，可以阻止肿瘤的侵袭性的增加。
癌症化学预防：SSAs
SSAs有抗增殖和抗分泌的作用，因此可能在MEN1相关的NETs的化学预防中发挥作用。帕瑞肽(一种通过SSTR1-SSTR3和SSTR5作用的多受体靶向SSA)减少了Men1+/-和Pdx1-CreMen1敲除小鼠NETs的增殖和细胞凋亡的增加。帕瑞肽也减少了Men1+/-小鼠垂体NETs的增殖和增加凋亡，并增加了它们的存活率。此外，也有回顾性和前瞻性的研究报道SSAs在MEN1患者的p-NETs中有抗增殖作用。
展望
临床评估这些针对menin相关通路的新疗法可能为改善MEN1患者的预后和预期寿命提供新的治疗方法。
参考文献：
FrostM,LinesKE,ThakkerRV.CurrentandemergingtherapiesforPNETsinpatientswithorwithoutMEN1.NatRevEndocrinol;14:-.
作者：黄秋依刘辰
来源：医院胰腺肝胆外科