胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）
是第二大胰腺上皮细胞肿瘤，致死率达60%。随着检测手段越来越灵敏，胰腺神经内分泌肿瘤诊断数量呈现上升趋势，这给临床诊疗带来了一定的挑战！在一项新的研究中，研究人员揭示出正常情形下与乳腺癌、卵巢癌和结肠癌相关联的基因变异同样能够促进一种罕见的胰腺癌产生。相关研究结果在线发表于年2月15日的Nature期刊上，论文标题为“Whole-genomelandscapeofpancreaticneuroendocrinetumours”。
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实验材料
例临床胰腺神经内分泌肿瘤患者的组织样本。
实验方法
全基因组测序采用IlluminaHiseq平台，双端bp的测序模式。作者还做了RNA测序和扩增子测序。
实验流程图
实验结果
1.胰腺神经内分泌肿瘤的突变特征
98个胰腺神经内分泌肿瘤样本被鉴定出5种突变表型（A-E），其中表型A（MUTYH）为新发现的表型特征。
2.胰腺神经内分泌肿瘤患者的体细胞基因融合
EWSR1与BEND2发生体细胞融合，确定BEND2为EWSR1的一个新融合基因。发生体细胞融合的患者，其细胞形态和免疫组化特征具有典型的胰腺神经内分泌肿瘤特征。通过RNA-seq和RT–PCR确认了EWSR1和FLI1发生体细胞融合。
3.胰腺神经内分泌肿瘤的突变过程
端粒是维持染色体稳定性和完整性的重要结构。端粒长度的变化可导致染色体不稳定性增加，从而诱导肿瘤的发生。本文采用全基因组测序来检测胰腺神经内分泌肿瘤患者的端粒长度。
4.胰腺神经内分泌肿瘤的主要通路
胰腺神经内分泌肿瘤患者通常会发生如下变化：
1）DNA损伤修复异常
2）染色质重塑异常
3）端粒长度变化
4）mTOR信号变化
结论
作者描述了胰腺神经内分泌肿瘤的突变图谱和特征，发现了之前未被报道的MUTYH基因失活机制。另外，新发现了mTOR信号激活机制（DEPDC5基因失活和EWSR1基因融合）可参与该肿瘤的发生。基于以下发现，为临床诊断提供了重要参考：
1、种系突变对胰腺神经内分泌肿瘤的发生发展超过研究者的预期，尤其是没有家族病史的患者，这对于携带这些突变、有风险患上这种疾病的人来说具有指导意义。
2、DAXX基因、ATRX基因和mTOR信号通路基因的突变情况可以用来指导胰腺神经内分泌肿瘤（G2阶段）的预后分级。
mTOR信号激活机制的发现可用于开发mTOR抑制物治疗反应的生物标记物。
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