白雪莉李清海魏树梅
张超陈怡文梁廷波
通信作者：梁廷波
本文来源?中华消化外科杂志年10月第16卷第10期-页作者单位浙江省胰腺病研究重点实验室
浙江大医院肝胆胰外科，病理科，超声诊断科
浙江大医院影像科
摘要随着腹部影像学检查的普及，胰腺囊性肿瘤检出率逐渐升高。因胰腺囊性肿瘤种类繁多，性质不一，病程漫长，临床诊断与治疗中不可避免存在误诊误治。笔者团队临床实践经验显示：以外科为中心，联合影像科、超声科、病理科等多学科，有助于加深对胰腺囊性肿瘤的认识，提高正确诊断和合理处理能力。然而，由于疾病本身的复杂性，多学科联合诊断与治疗中仍存在诸多困惑和难点。笔者结合胰腺囊性肿瘤影像学、外科学、病理学等的诊断与治疗进展及多学科联合实践经验，探讨其难点，以期寻求优化诊断与治疗策略。
关键词胰腺囊性肿瘤；多学科团队；诊断；治疗
胰腺囊性肿瘤是胰腺上皮和(或)间质组织形成的肿瘤性囊性病变，病变性质包括良性、癌前病变和癌，种类繁多，包括浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraductalpapillarymucinousneoplasm，IPMN)、实性假乳头状肿瘤、囊性神经内分泌肿瘤、导管腺癌囊性变、腺泡细胞囊腺瘤等[1]。近年来，随着腹部影像学检查的普及，胰腺囊性肿瘤检出率逐渐升高，尤其是健康体检发现的无临床表现患者。据统计，至少1%的住院患者有胰腺囊性病变，其中胰腺囊性肿瘤患者比例60%[2]。
胰腺囊性肿瘤的诊断与治疗仍存在诸多挑战，如影像学评估手段的合理选择、影像学正确诊断的关键点、处理上是保守观察还是行手术切除、手术方式的合理选择、如何规避手术风险及保留胰腺功能、病理学诊断的规范化、随访计划的合理制订等[3-5]。笔者针对上述问题作一探讨，以寻求胰腺囊性肿瘤诊断与治疗的优化策略。
1放射影像学检查评估
放射影像学检查评估如CT、MRI检查是目前临床检出胰腺囊性肿瘤及分类的主要手段，是开启胰腺囊性肿瘤正确诊断之门的金钥匙。CT、MRI检查可显示胰腺囊性肿瘤形态学特征，如囊壁钙化、囊壁结节、囊内间隔、胰腺炎改变[6]。高分辨率CT增强检查虽能清楚显示肿瘤形态学特征，甚至在显示钙化方面优于MRI检查，但鉴于其放射性及碘对比剂的肾毒性，仍不推荐作为首选检查手段。与CT检查比较，MRI检查具有优越的组织对比度，结合MRCP检查，能够更好地显示囊壁结节、囊内间隔及胰管系统交通情况。有研究结果显示：MRCP检查对IPMN胰管交通检出率为73%，而CT检查仅为18%；且与MRCP检查比较，CT检查过高估计了主胰管受累；MRI检查对多灶性病变检出率也显著高于CT检查，差异有统计学意义(72%比50%)[7]。此外，MRCP检查在分支胰管型病变检出中也存在优势。因此，放射学领域学者认为胰腺囊性肿瘤最佳的影像学检查手段为MRI联合MRCP检查[8-10]。
注重胰腺囊性肿瘤典型影像学征象有助于鉴别其分类，而无需行有创性检查。如CT或MRI检查表现为微囊型结构或出现中央瘢痕，高度提示浆液性囊腺瘤；对黏液性囊腺瘤，CT检查发现肿瘤周边蛋壳样钙化征，尽管其发生率较低，但高度提示恶性可能[9]。随着新型MRI检查成像技术如高分辨率或各向同性扫描序列等的普及，MRI检查能更清晰、准确显示囊内结构，如囊壁、结节、间隔及胰管改变，甚至囊液成分亦存在一定特异性征象，如血性囊液成分常见于假性囊肿，偶尔见于其他胰腺囊性肿瘤合并出血。这不仅大大提高了胰腺囊性肿瘤分类影像学诊断的准确性，也进一步明确了其危险程度分级。
2超声检查诊断
超声检查作为无创性、无放射性检查手段，在胰腺囊性肿瘤检出、鉴别诊断中有劣势，也有不可低估的优势，临床应用中应舍其短、取其长。
2.1多模态超声检查
超声检查诊断胰腺病变易受胃肠腔气体、肥胖等干扰，其对直径3cm病变的诊断灵敏度为95%，但其对小肿瘤诊断灵敏度远远低于CT检查[11]。因此，传统二维超声检查易漏诊、误诊，甚至无法诊断。近年来，随着超声造影检查的普及，超声检查诊断胰腺囊性肿瘤的价值大幅提升。笔者团队利用胃窗造影剂充填胃腔，排除气体，能获得良好胰腺透声窗，使胰腺整体在声像图上清晰显示，大大提高了直径1cm病变的检出率，对既往难以显示的胰尾部病变也能充分显示。此外，同时结合微泡超声造影剂这一血池示踪剂，依据微泡灌注特点，判断胰腺囊性肿瘤包膜、间隔及内部实质组织是否存在超声造影剂增强，更接近肿瘤病理学诊断[12]。有学者指出：超声造影检查对胰腺囊性肿瘤囊壁结节检出率接近MRI检查，明显优于常规超声检查与病理学诊断的符合率[13-14]。因此，应善用上述两种现代超声检查技术诊断胰腺疾病，为临床提供有价值的信息。
2.2EUS检查
EUS检查可避免空腔脏器的影响，能从上消化道腔内获得高质量胰腺影像。尽管部分胰腺囊性肿瘤依赖其特征性断层影像学征象极易诊断，但仍有较多诊断极具挑战性，如寡囊型浆液性囊腺瘤(直径2cm的多房囊性病变、囊壁或间隔细小、不与胰管交通)与分支胰管型IPMN的鉴别诊断，大囊型浆液性囊腺瘤(单囊、常分叶状、囊壁薄)与假性囊肿或黏液性囊腺瘤的鉴别诊断。因此，临床需行常规断层影像学检查以外的进一步影像学检查评估。目前EUS引导下细针穿刺活组织检查是较好选择，不仅能更好显示胰腺囊性肿瘤影像学特征(如是否存在囊壁结节或实性成分)，且能进一步行囊液分析[15]。但EUS检查是具有一定并发症(出血、感染等)发生率的有创性检查。已有研究结果表明：单纯EUS检查在鉴别良性与早期不典型增生或恶性病变中价值有限，差于MRI检查[8，16]。目前囊液分析尚存在耗时明显、灵敏度或特异度较低、易造成囊液外溢等缺点，且其结果解释有赖于病变类型和操作过程中囊液吸取量。因此，临床医师需根据患者病史、影像学检查特征决定是否行细针穿刺活组织检查。
3外科治疗
手术切除是胰腺囊性肿瘤的主要治疗手段，不仅在于切除有明确侵袭性癌变的病变、缓解临床表现，也在于早期切除中重度异型增生病变，对延长患者生存时间有直接效果。但因胰腺手术并发症发生率较高，胰腺外科医师需严格把握手术适应证和手术时机，并选择最佳手术方案。
3.1手术指征
存在明显临床表现(腹痛、黄疸、反复诱发胰腺炎等)是各类型胰腺囊性肿瘤行手术治疗的绝对指征。对无明显临床表现的胰腺囊性肿瘤，是否需行手术治疗，仍需结合胰腺囊性肿瘤类型、癌变风险、患者年龄及一般情况等综合考虑。浆液性囊腺瘤为良性病变，生长缓慢，恶变率较低，绝大多数无需行手术治疗；但若肿瘤生长速度显著加快(直径增长速度2cm/年)或有侵袭性生长迹象时，应考虑行手术治疗[17-18]。黏液性囊腺瘤的自然病史目前仍不明确，若随访观察，一方面需长时间复查CT或MRI，更重要的是难以及时准确分辨病变进展状态。有研究者甚至认为：未行手术切除的黏液性囊腺瘤恶变率为%[19]。因此，对可耐受手术的黏液性囊腺瘤患者，均应行手术治疗。对非侵袭性黏液性囊腺瘤患者，手术治疗通常可达到治愈效果。
10%~20%的胰腺癌被认为起源于IPMN。因此，早期识别并切除IPMN是预防和治疗胰腺癌的重要机会。已有的研究结果显示：分支胰管型IPMN平均癌变率为25.5%；而主胰管型IPMN平均癌变率高达61.6%[19]。此外，主胰管型IPMN术后病理学检查结果中，33%~60%被证实为侵袭性癌。混合型IPMN中侵袭性癌比例与主胰管型IPMN相近，故两者处理方式基本相同[20-21]。
目前关于IPMN的手术指征仍存在争议。沿用较多的、年国际IPMN及黏液性囊腺瘤指南和年修订版国际IPMN指南提出：分支胰管型IPMN手术指征主要包括病变直径3cm、囊壁结节、主胰管扩张，其中囊壁结节、主胰管直径10mm有较强手术指征，而若仅符合病变直径3cm或主胰管扩张(直径为5~9mm)，可先密切随访，不需立即行手术治疗[19，22-23]。年欧洲专家共识则主张：分支胰管型IPMN的绝对手术指征除病变相关临床表现外，还包括病变直径≥4cm、囊壁结节、主胰管扩张(直径6mm)；相对手术指征包括肿瘤生长速度快(直径增长速度2mm/年)、血清CA19-9升高[24]。
鉴于主胰管型IPMN癌变率高，、年国际IPMN及黏液性囊腺瘤指南认为：对可耐受手术的主胰管型IPMN患者，均应行手术治疗[19，22]。而年修订版国际IPMN指南则提出：主胰管型IPMN手术指征主要包括黄疸、囊壁结节、主胰管扩张(直径10mm)；若主胰管扩张(直径为5~9mm)，可先密切随访，不需立即行手术治疗[23]。
3.2手术方式
根据肿瘤部位和类型，胰腺囊性肿瘤手术方式包括胰腺肿瘤剜除术、胰十二指肠切除术、中段胰腺切除术、远端胰腺切除术、全胰腺切除术，术中根据病变及切缘快速冷冻切片病理学检查结果，进一步决定手术切除范围及方式。胰腺肿瘤剜除术和中段胰腺切除术虽有较高的术后胰液漏发生率，但因其能显著降低远期胰腺内、外分泌功能不足发生率，仍可选择性应用于无危险因素的年轻患者，但仍需根据术中情况及快速冷冻切片病理学检查结果评估肿瘤性质，决定是否转为其他手术方式。
黏液性囊腺瘤好发于胰体尾部，常选择行远端胰腺切除术及胰周淋巴结清扫术[25]。对肿瘤直径4cm且无囊壁钙化和结节等危险因素患者，可选择行中段胰腺切除术或保脾远端胰腺切除术[26]。存在上述危险因素时，应联合行脾脏切除术，以达到肿瘤学上淋巴结清扫[22]。也有研究者认为：若无脾脏直接侵犯，可行保脾远端胰腺切除术[27]。
分支胰管型IPMN包括单灶和多灶病变，多灶病变占25%~41%[28-29]。目前学术界普遍认为多灶病变中每一个病灶是独立存在，评估危险因素时应逐个评估。尚无证据证明单灶和多灶分支胰管型IPMN的癌变率差异有统计学意义[28]。单灶分支胰管型IPMN和主胰管型IPMN的标准手术方式为根据肿瘤部位决定的胰腺手术方式，联合胰周淋巴结清扫术，且术中根据切缘快速冷冻切片病理学检查结果进一步评估，若切缘为阳性或高度增生，则需扩大胰腺切除范围；若切缘为低至中度增生，是否继续扩大切除范围尚存在争议[19]。有研究结果显示：即使是侵袭性IPMN，与标准手术方式比较，切除增生性切缘至切缘阴性或行全胰腺切除术，对患者术后肿瘤复发率及生存时间均无显著影响[30]。
多灶分支胰管型IPMN的手术方式选择参照单灶分支胰管型IPMN。全胰腺切除术虽能最大程度切除所有病变，但术后胰腺内、外分泌功能缺失，严重影响患者术后生命质量，需根据患者年龄、一般情况等慎重选择。即使病变散布整个胰腺，仍可评估各病变癌变风险后，针对存在癌变风险的病变进行处理。但若患者存在胰腺癌家族史，可适当优先考虑行全胰腺切除术。
4病理学诊断
病理学诊断是金标准，不仅是判断预后的关键，手术方式、切除范围、术后是否需行辅助治疗等均需依赖病理学诊断。胰腺囊性肿瘤病理学诊断描述，对胰腺囊性肿瘤类型及性质判断十分关键。
4.1手术大体标本观察
胰腺囊性肿瘤的病理学诊断中，手术大体标本观察非常重要，取材时须仔细观察囊肿与胰管关系。与胰管相通的胰腺囊性肿瘤有IPMN、潴留囊肿，其他几种类型与胰管均无交通。但也应特别注意少见情况，即原本与胰管不通的肿瘤，压迫胰管并形成瘘，导致肿瘤与胰管相通，多见于黏液性囊腺瘤。6%~8%的黏液性囊腺瘤与胰管间有瘘道相通。
4.2注意新增疾病种类的识别
导管内管状乳头状肿瘤是年WHO分类中的新增疾病种类，发病率较低，在胰腺外分泌肿瘤中比例1%，在胰腺导管内肿瘤中比例3%，故其流行病学数据有限，但预后较好[31]。临床医师应注意鉴别导管内管状乳头状肿瘤与IPMN，以积累更多数据。导管内管状乳头状肿瘤患者通常发病年龄比IPMN年轻。免疫组织化学染色检测可帮助鉴别，导管内管状乳头状肿瘤不表达黏蛋白5AC、黏蛋白2，但黏蛋白1、黏蛋白6分别有90%、60%的表达率。此外，IPMN和导管内管状乳头状肿瘤的上皮可表现为从低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变到癌变浸润的谱系。故临床工作中一定要将囊壁有新生物或增厚处全部取材，避免漏诊癌变部位。潴留囊肿一般衬覆上皮无增生，可予以鉴别。另一种新增疾病种类是腺泡细胞囊腺瘤，病例数很少，缺乏流行病学数据，为良性肿瘤，可为单囊或多囊，内含水样囊液，衬覆上皮类似腺泡细胞，具有产生胰腺外分泌酶的特征，胰蛋白酶染色阳性[32]。这也是临床中需注意积累以期更深入认识的疾病种类。
4.3病理学鉴别诊断
浆液性囊腺瘤手术大体标本表现为多囊、含浆液性囊液、常有中央纤维瘢痕形成，镜下为衬覆富含糖原的单层立方上皮小囊腔。年WHO列出另外几种组织学亚型：大囊性浆液性囊腺瘤、实性浆液性囊腺瘤、希佩尔-林道病相关性浆液性囊性肿瘤、混合性浆液性神经内分泌肿瘤。大囊性浆液性囊腺瘤由几个大的囊腔构成，甚至可以是单个囊腔，因此，其影像学检查表现和手术大体标本易与黏液性囊腺瘤混淆，其镜下衬覆的上皮仍为富含糖原的单层立方上皮，也不具备卵巢样间质，可与黏液性囊腺瘤鉴别。此外，大囊性浆液性囊腺瘤上皮可脱落，若取材不够，很可能误诊为假性囊肿。因此，需广泛取材，有时可在囊壁内发现小灶的单层立方上皮。实性浆液性囊腺瘤手术大体标本呈实性，类似神经内分泌肿瘤，相关免疫组织化学染色检测及特殊染色可鉴别。希佩尔-林道病相关性浆液性囊性肿瘤以多发性浆液性囊腺瘤和大囊性亚型多见，边界常不清晰，可为一个腺泡中央的小腺腔，也可累及整个胰腺。混合性浆液性神经内分泌肿瘤表现为两者同时存在，强烈提示希佩尔-林道病综合征。
黏液性囊腺瘤病理学检查特点为特征性卵巢样间质，临床诊断并不困难，其上皮也表现为从低级别、高级别到癌变浸润的谱系。因此，需广泛取材，以免漏诊。有时其上皮会脱落，需注意与假性囊肿鉴别。
术中快速冷冻切片病理学检查易混淆的实性假乳头状肿瘤和神经内分泌肿瘤是病理学诊断难点，尤其在术中不能广泛取材的情况下。低级别神经内分泌肿瘤可发生囊性变。笔者团队曾诊断1例老年女性患者，手术大体标本为胰腺旁的1个囊性包块，直径约为6cm，镜下亦表现为乳头状、实性生长方式，但免疫组织化学染色检测结果证实其为G2级神经内分泌肿瘤。
5随访
5.1术后随访
胰腺囊性肿瘤术后随访计划需根据肿瘤类型个体化制订。已有研究结果显示：对浆液性囊腺瘤术后患者行中位随访时间为49个月的观察后，无一例复发患者[17]。非侵袭性黏液性囊腺瘤被认为是单灶病变，术后残留胰腺无发生异时性病变风险。故对浆液性囊腺瘤和非侵袭性黏液性囊腺瘤，术后无需长期随访。侵袭性黏液性囊腺瘤术后每6~12个月应复查CT或MRI[16，33]。侵袭性IPMN术后辅助治疗及随访与胰腺导管腺癌相同。非侵袭性IPMN行胰腺部分切除术后，残留胰腺仍有较高新发病变发生率，10年内新发病变发生率高达62%，5、10年内胰腺癌发生率分别为7%、38%[17]。故应长期密切随访，建议每6~12个月复查影像学。对存在高危因素患者，如阳性胰腺癌家族史、手术切缘为重度增生等，随访频率可适当增加至每年2次。
5.2随访观察
目前对未行手术治疗胰腺囊性肿瘤的随访观察方案资料非常有限，很大程度上仍依赖于临床判断、恶性风险、合并疾病及患者意愿。未行手术治疗的浆液性囊腺瘤可每两年复查影像学；对分支胰管型IPMN主张长期随访。Pergolini等[34]的研究结果显示：随访时间5年未行手术治疗的分支胰管型IPMN癌变率为99%。合理的随访间隔时间基于肿瘤大小、囊壁厚度、囊壁结节、主胰管直径等特征。
6结语
胰腺囊性肿瘤是一类极其复杂的疾病，多学科联合有助于正确诊断与治疗，也有助于各学科加深对该类疾病的认识。但即使在多学科联合日益常态化的今天，胰腺囊性肿瘤的诊断与治疗仍时常扑朔迷离，误诊、误治率仍较高。多学科团队需紧跟国内外研究前沿，加强学习，善于总结临床实践经验，提高对胰腺囊性肿瘤正确诊断、合理处理的能力，优化诊断与治疗策略。
参考文献参考文献略
本文引用格式白雪莉，李清海，魏树梅，等.胰腺囊性肿瘤诊断与治疗的挑战和思考[J].中华消化外科杂志，，16(10)：-.DOI：10./cma.j.issn.-..10..
BaiXueli，LiQinghai，WeiShumei，etal.Challengesandconsiderationsinthediagnosisandtreatmentforpancreaticcysticneoplasms[J].ChinJDigSurg，，16(10)：-.DOI：10./cma.j.issn.-..10..
(收稿日期:-08-14)
(本文编辑：王雪梅)
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