昼夜节律是生物体内具有自我调节功能、与日夜交替同步的以24小时为周期的一种生理节律系统，受生物钟基因调控。生物钟基因在分子水平协调表达，控制和调节睡眠、觉醒、代谢、内分泌、细胞增殖分裂和凋亡以及免疫等各个方面，使细胞、组织和器官的生命活动能够有序、协同，并呈现明显的昼夜节律。肿瘤发生的根本原因是机体在基因水平上失去了对细胞生长的正常调控作用。昼夜节律与肿瘤之间的关系日益受到重视。通过对人体及动物的流行病学研究发现，昼夜节律紊乱会增加包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、白血病、头颈部鳞癌和肝癌等在内的常见恶性肿瘤发生几率。代谢节律紊乱会促进肿瘤的发展，并与抗肿瘤治疗的不良预后及过早死亡相关。生物钟基因通过调控原癌基因、抑癌基因以及转录因子的表达，使其在肿瘤发生、发展和抑制方面发挥直接或间接的作用。昼夜节律对肿瘤的发生、抑制相关作用的分子机制还有待于进一步的研究。生物钟基因与细胞周期关系的阐明或许有助于我们更全面的了解肿瘤的发生、发展和散播转移机制，并可将其应用在肿瘤相关的治疗中以提高治疗效果，在临床肿瘤的诊断、治疗及预后方面提供重要依据，具备良好的临床应用前景。
昼夜节律（circadianrhythm），也称为近日节律，是生物体内具有自我调节功能、与日夜交替同步的以24小时为周期的一种生理节律系统。近年来，越来越多的流行病学和遗传学数据显示，昼夜节律的破坏与病理状态相关，这些病理状态包括抑郁、睡眠紊乱、代谢综合征和肿瘤等。恶性肿瘤的特征之一是细胞失控制性、失序性地增殖。由于昼夜节律钟基因与神经内分泌、免疫以及细胞周期调控密切关联，尤其是影响着细胞增殖周期和凋亡，故与肿瘤密切相关。近几年的流行病学研究把代谢节律紊乱和人体主要器官肿瘤的发生、发展联系在一起，这些肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、白血病、头颈部鳞癌和肝癌等。代谢节律紊乱会随着时间的增长而提高患癌几率。代谢节律失去稳态后不仅会促进肿瘤的发展，而且还与抗肿瘤治疗的不良预后及过早死亡相关。
1昼夜节律与生物钟基因
1.1昼夜节律
昼夜节律是机体为了更好地适应环境，在进化过程中自然选择作用下获得的内源性适应机制，是生命活动的基本特征。哺乳动物控制昼夜节律的时钟系统称为昼夜节律生物钟，其主要由中枢生物钟系统和外周生物钟系统组成。中枢生物钟系统位于下丘脑视交叉上核（SCN），外界光被视网膜内在的光敏视网膜神经节细胞感知，通过视网膜-下丘脑通路传送到SCN。SCN将光周期信息通过脑干网状结构、颈上神经节和上胸脊髓传送至松果腺体。在夜间，SCN的神经元活性被大幅度抑制，驱使松果腺产生出高浓度的褪黑激素，褪黑激素是一种强有力的抗癌吲哚胺分子。SCN接收外界光信号并向人体发出同步指令，是昼夜节律的起搏点。除调节自身组织节律外，SCN还可以通过神经递质、内分泌和体液等途径影响外周生物钟系统。外周生物钟系统存在于肝脏、心脏、肺和肾脏等几乎所有的组织器官中，维持昼夜节律并且调节组织特异性基因的表达。外周生物钟通过中枢生物钟的控制产生与其同步的节律，并通过体液维持、调节外周节律。并且，哺乳动物的外周组织存在着独立于中枢生物钟的自主生物钟，具有自主节律性。
1.2生物钟基因
昼夜节律的生理机制同时被基因转录、信号传导和代谢反馈三方面控制，其中包括了昼夜节律生物钟基因的翻译与表达。昼夜节律性产生的分子基础来源于生物钟基因之间的协调表达。昼夜节律钟基因是生命活动的时序控制器，通过神经递质、内分泌和体液途径影响周围器官和组织，控制和调节睡眠、觉醒、代谢、内分泌、细胞增殖分裂和凋亡以及免疫等各个方面，使得器官组织和细胞水平的生命活动能够有序、协同，并呈现明显的昼夜节律。许多实验数据和临床数据表明，昼夜节律可以调控细胞周期进程，并且生物钟基因通过调控细胞的增殖和凋亡在肿瘤发生、发展与抑制方面具有重要作用。
目前，在哺乳动物中发现的生物钟基因包括：昼夜节律运动输出周期故障（Clock）、脑和肌肉组织芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白1（bmal1）、周期蛋白（Per）家族（包括Per1、Per2、Per3）、隐花色素（Cry）家族（包括Cry1、Cry2）、孤儿核受体α（REV-ERBα）、视黄酸受体相关的孤儿受体α（RORα）、酪氨酸激酶1ε（CK1ε）、酪氨酸激酶1δ（CK1δ）、神经元PAS域蛋白2（NPAS2）和永恒蛋白（timeless，Tim）等。
1.3生理机制
在分子水平上，昼夜节律由多个相互影响的生物钟基因以及生物钟基因蛋白产物组成的转录-翻译负反馈回路维持，见图1。不同反馈回路之间的相互作用使生物钟基因的表达出现近似24小时为周期的震荡，随后通过输出系统调节效应器形成昼夜节律。转录因子异二聚体CLOCK-BMAL1作为分子生物钟的核心调控因子，可通过多个负反馈回路对其进行调控……（图书管注：具体机制略）
2抑癌基因、原癌基因与昼夜节律的相关性
2.1生物钟基因与肿瘤
肿瘤发生的根本原因是机体在基因水平上失去了对细胞生长的正常调控作用。生物钟基因可调控原癌基因、抑癌基因以及转录因子的表达,这使其在肿瘤发生、发展和抑制方面发挥直接或间接的作用。Per2和Bmal1基因对肺癌的转移和进展起到抑制作用。生物钟基因的缺失表达会导致原癌基因c-Myc的表达升高与代谢紊乱。……
2.2Ras
Ras基因家族（K-Ras、H-Ras和N-Ras）分别由位于3条染色体上的不同基因所编码。Ras蛋白是调节细胞生长和增殖信号通路的重要元件。Ras变异可能引起细胞的异常增殖并导致肿瘤发生。在胰腺癌、肺癌、结肠癌等恶性肿瘤中,Ras基因的突变高达30%~90%。Ras变异可以加速细胞代谢的改变。近十年研究表明，野生型Ras与昼夜节律之间相互影响，而突变的Ras可能会潜在的改变昼夜节律。……
2.3LKB1/AMPK
AMPK是哺乳动物细胞中高度保守的蛋白质，是代谢和能量感受器。当细胞内的AMP/ATP比值升高时，AMPK活化并通过下调合成代谢及促进催化氧化过程来恢复体内ATP的含量，维持机体的正常代谢。……
3总结
肿瘤发生的根本原因是机体在基因水平上失去了对细胞正常生长的调控作用。昼夜节律与肿瘤之间有互相影响的关系。生物钟基因可调控原癌基因、抑癌基因以及转录因子的表达。昼夜节律在影响内分泌、免疫系统与细胞周期的同时，对肿瘤的发生和抑制相关的分子机制有待于进一步的研究。生物钟基因与细胞周期关系的进一步阐明或许有助于我们更全面地了解肿瘤的发生、发展和散播转移机制，并可将其应用在肿瘤的治疗中以提高治疗效果，例如时辰放疗。对昼夜节律认识的深入有助于在临床肿瘤的预防、诊断、治疗及预后的判断方面提供依据，并具备良好的临床应用前景。
作者：杨柳青石汉平
作者单位：首都医科大医院胃肠外科／临床营养科
文献出处:《肿瘤代谢与营养电子杂志》年6月第4卷第2期