前段时间，神药PD-1/PD-L1刷爆了朋友圈。今天，小编也来说道说道。
PD-1/PD-L1是什么？？？
PD-1即程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。其在肿瘤浸润淋巴细胞、瘤特异性T细胞及一些损伤相关的T细胞中高表达，由日本京都大学本庶佑（HonjoTasuku）教授于年发现。然而，PD-1的发现一开始并没有受到重视，知道年中国科学家陈列平发现了B7-H1，这是一个对免疫反应发挥负调控作用的蛋白，该蛋白随后被证实能够特异性结合PD-1，负调控淋巴细胞的激活。
PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字programmedcelldeath-Ligand1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程序式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。经过持续数十年的探索，人们已经大致了解到，在很多不同组织来源的人类肿瘤中，PD-L1/L2往往呈现过度表达的状态，而肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1的表达水平同样如此。
打个形象的比喻。PD-1好比如“子弹”，而其配体PD-L1/L2则为“靶标”。换句话说，在很多肿瘤患者体内，「子弹」和「靶标」的含量都相当高。当「子弹」击中「靶标」后，就如同启动了机体抗肿瘤潜能的刹车系统，自身的抗肿瘤能力下降，不但淋巴细胞的肿瘤杀伤作用受到抑制，而且自身也会被诱导凋亡。就是说本来指望着子弹能够杀死敌人，则没想到却被敌人牢牢抓住了自己，“赔了夫人又折兵”。机体的抗肿瘤免疫应答机制因此被削弱，最终导致肿瘤免疫逃逸的发生。
PD-1抗体，“KEYTRUDA”或“Opdivo”，是一种人源化的单克隆抗体，摄入体内后，可以与PD-1相结合。“第三者插足”，PD-1与其配体PD-L1/L2的结合大部分被阻断，而人体内生的抗肿瘤机制则得以恢复。
精准又广谱是PD-1火热的主要原因！！
在PD-1抗体治疗史上最有名的的成功案例莫过于美国前总统卡特。正是联合放疗及手术成功临床治愈了他的伴有肝脑等多处转移的黑色素瘤。在之前，FDA获准其使用来进行治疗的肿瘤类型包括以下几类：
转移性黑色素瘤
转移性非小细胞肺癌
复发性或转移性头颈癌
难治性经典霍奇金淋巴瘤
尿路上皮癌
这些适应症是基于目前的临床研究总结的。
而-5-23美国FDA批准了一个“广谱抗肿瘤药”--KEYTRUDA（化学名：pembrolizumab）。它主要用于治疗带有微卫星不稳定性高（简称MSI-H）或错配修复缺陷（简称dMMR）的实体瘤患者。传统的肿瘤药物，多是针对全身增殖细胞的杀灭（即所谓的化疗），或者针对某种特定肿瘤特定基因靶点进行治疗（即最新的基因靶向药物）。而KEYTRUDA则是针对肿瘤标志物，而非肿瘤来源进行适应证治疗。也就是说，只要患者携带MSI-H或dMMR这两种肿瘤标志物，无论罹患哪一种实体瘤，均可使用它进行治疗。这意味着，肿瘤「异病同治」的梦想在真正意义上照进了现实。这也是精准医疗的一个重要的突破。
其适应人群为：微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。
微卫星又称「短串联重复序列」，单位长度为1～6bp，遍布人类染色体的编码和非编码区域。DNA聚合酶在这些区域行使功能时，易发生错误，导致碱基匹配错误。虽然DNA错配修复系统能够识别并修复这列错误，但当这一系统存在缺陷时，便会发生微卫星不稳定。
目前医学界的观点是，微卫星不稳定的程度与肿瘤的发生呈正相关。
研究表明，携带有MSI-H或dMMR的实体瘤细胞，更容易累积突变，从而产生大量异源抗原。
影响PD-1、PD-L1疗效的因素
增强PD-1、PD-L1疗效的因素
减弱PD-1/PD-L1抗体疗效的因素
MSI-H或dMMR变异
血液中LDH指标超过正常值
接受过放疗治疗
发生肝转移
PD-L1表达水平≥50%
EGFR突变、靶向药耐药
有吸烟史
服用PD-1期间使用抗生素
……
……
增强PD-1、PD-L1疗效的因素
1、MSI-H或dMMR变异
年6月的ASCO年会上研究者公布了一项抗PD-1免疫治疗的研究结果——NCT（Dung，ASCOLBA），研究旨在探索错配修复（MMR）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MMR状态将患者分为3组——MMR突变（dMMR）的结直肠癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他肿瘤，给予抗PD-1药物pembrolizumab治疗。主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率（irORR，也可称为有效率）和免疫相关的无进展生存（irPFS）期。
研究结果如下：
而另一个让人欣喜的事实是，带有MSI-H（微卫星高度不稳定）或dMMR变异的肿瘤分布非常广泛，可出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、壶腹癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管腺癌、软组织肉瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。也就是说，上述肿瘤患者均有可能从免疫治疗中获益。
2、接受过放疗治疗
研究证明，那些使用Keytruda前接受过任何的放射治疗的患者，相比那些没接受放疗的患者，疾病进展风险可降低44%，死亡风险降低42%。这些抗肿瘤效果更明显地体现在接受颅外放射的患者身上。
全球著名的LancetOnco杂志近期发表了KEYNOTE-试验的后续研究报道，结果发现，接受过放疗后继续使用Keytruda的患者疾病无进展时间（PFS）几乎是那些未接受过放疗直接使用Keytruda的患者的2倍（4.4个月vs2.1个月）。在总生存时间方面，前者也是后者的两倍（10.7个月vs5.3月）。
此外，是否接受过头部放疗意义重大，接受过头部放疗的患者有着更高的疾病无进展时间（6.3个月vs2.0个月）和总生存时间（11.6个月vs5.3个月）。
3、PD-L1表达水平≥50%
年10月25日默沙东宣布，FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。用法为固定剂量mg每3周1次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或24个月疾病无进展。
研究表明，在未经选择的患者中，Keytruda治疗NSCLC客观反映率为20%，但是在PD-L1表达水平≥50%的患者群体中，客观反映率可达到45%。
4、有吸烟史
最新的一系列临床实验和生物学研究表明：有吸烟史的非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体类药物的疗效或许比没有吸烟史的患者更加明显。
一项Nivolumab与ipilimumab联合治疗的临床试验表明：对有吸烟史的非小细胞肺癌患者来说，有效率更高。有吸烟史患者的客观缓解率达到46%（65位患者中30位有效），而无吸烟史的患者客观缓解率仅为27%（11位患者中3位有效）。
研究称，这是因为吸烟患者的癌细胞突变率较未吸烟患者高。而癌细胞高突变的患者一般来讲疗效更好一些。
减弱PD-1/PD-L1抗体疗效的因素
1、血液中LDH指标超过正常值
研究显示，肿瘤患者血液中的LDH指标可能和PD-1抗体的效果有关，LDH超过正常值的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，生存期也短。
LDH的全称是乳酸脱氢酶，是一个常见的血液检测指标，很容易进行检测，正常范围为-U/L。年，美国AACR年会公布了一项涉及位肿瘤患者的临床研究数据，包括73位肺癌、32位恶黑和40位其他类型的肿瘤患者。研究人员发现，患者在使用PD-1抗体之前，如果LDH的值在正常范围之内，肿瘤控制率比较高；如果LDH值超过正常范围，控制率比较低。
2、发生肝转移
一个最新的临床研究发现：相比于没有发生肝转移的恶性黑色素瘤来说，发生肝转移的患者使用PD-1抗体，有效率降低了一倍（71.4%VS33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5个月VS2.7个月）；非小细胞肺癌患者也有同样的趋势。
KeynoteⅠ期临床试验显示，在位恶性黑色素瘤患者中，肝转移组的有效率是33.3%，未肝转移组的有效率是71.4%，差了一倍；肝转移组的中位无进展生存期PFS是2.7个月，未肝转移组的PFS是18.5个月，差了6.8倍。
而在一项纳入位非小细胞肺癌患者的临床试验中，没有肝转移的患者的有效率是56.7%，有肝转移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同样降低了一半，4个月VS1.8个月。
3、EGFR突变、靶向药耐药
对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好。
年，美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。作为比较，他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据，有效率23.3%。
4、服用PD-1期间使用抗生素
PD-L1/PD-1治疗期间，使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低。
这是一个纳入了80位接受过PD-1抗体或者PD-L1抗体治疗的晚期肾癌患者的回顾性研究。研究者发现，其中16位患者在接受抗PD-1免疫治疗前后一个月内，使用过广谱抗生素。剩下的患者，没有使用过抗生素。这两类病人在年龄、性别、肿瘤分期等其他可能的干扰因素基本相似的情况下。没有使用过抗生素的一组，平均疾病无进展生存时间是8.1个月，而用过广谱抗生素的病人只有2.3个月，几乎差4倍！另外在有效率、患者的总生存时间，也都有明显的统计学差异。
PD-1/PD-L1能否造福胰腺癌患者？
现有的数据中，针对胰腺癌治疗的有效资料仍然较少。一方面原因在于胰腺癌恶性程度高，患者即便按照现行的标准治疗手段，生存率依然较低，符合入组条件的患者人数；另一方面，现有的临床研究病例数太少，说服力不足。如欧洲肿瘤内科学会年年会公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗针对晚期胰腺癌的临床数据，这个临床很小，只招募了8位胰腺癌患者，不过这8位患者都是一线化疗失败的患者，后续可用的药物非常的有限。
目前国内外大量的机构正在开展胰腺癌PD-1抗体治疗的临床研究。
PD-1/PD-L1能否造福胰腺癌患者？
答案是未知的，但前景是光明的。
信源：肿瘤资讯CCH新加坡
丁香园
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