来源：《现代干细胞与再生医学》庞希宁徐国彤付小兵
编辑：中科政兴
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不同于其他的组织特异性干细胞,胰腺干细胞(PSC)是近期才被提出的。尽管,针对胰腺干细胞已经有了深入的研究,但是,自从β细胞可以进行自我复制的功能被证实以来,有关胰腺干细胞的存在与否及其起源的争论,又变得日趋激烈起来。
胰腺祖细胞是干细胞
遗传谱系追踪实验表明,PDX1表达(PDX1+)细胞分化为所有的胰腺外分泌、内分泌和管道组织。这些祖细胞位于胰腺分支管道的末端并呈PDXl+Pt1a+CPA1l+(carboxypeptidase1,羧肽酶1)。令人惊讶的是,现在还没有这些祖细胞能增殖和自我更新的直接证据。然而,间接证据表明,这些Pdxl细胞可以增殖,因为他们可以被溴脱氧尿苷(bromodeoxyuridine,BrdU)所标记,胸苷类似物(thymidineanalogue)可掺入细胞周期S期间的DNA。然而,由于缺乏可用于纯化PDX1+细胞的特异性标记物,其增殖和自我更新的能力尚未在体外进行研究。因为能让PDX1+祖细胞在体外自我更新,并分化为所有胰腺谱系(包括分泌激素的胰岛细胞),不仅对于胰腺发育生物学,而且对未来由ESC-分化的1型糖尿病的细胞治疗是至关重要的。
在8-21周人胚的胰腺中有大量的PDX1+细胞。这些细胞的数量逐渐增加,在此期间也表达胰岛素和生长抑素。但这些研究尚不能回答PDX1+细胞是否由他们的祖细胞的自我更新和分化而来。
胰岛祖细胞是干细胞
大约在胚胎第9.5天的小鼠,部分增厚DE上皮细胞开始表达神经元素3(Ngm3)。先前的研究表明,这些Ng3表达(Ngn3+)细胞是胰岛祖细胞,因为Ngn3基因敲除小鼠没有胰岛细胞;基因谱系跟踪显示,Ngn3+细胞形成所有胰腺内分泌细胞;Ngn3+细胞从部分导管结扎的小鼠胰腺纯化后,注入一个Ngm3基因敲除胎胰中,Ngm3+细胞可分化成所有的胰岛细胞。虽然一些研究似乎表明Ngn3+细胞可以增殖,但“马赛克分析与双标记”(mosaicanalysiswithdoublemarkers,MADM)遗传学克隆分析表明,Ngm3+细胞不能增殖,并仅分化为单类型的胰岛细胞。与此相一致,最近的一个重要发现表明,Ngm3+细胞通过表达诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制素1A(cyclin-dependentkinaseinhibitor1a,CDKN1A)来抑制细胞增殖。因此,胰腺干细胞现尚无定论。
尽管如此,非常可能是成年β细胞主要以自我复制再生辅以胰腺干细胞(pancreaticstemcells,PSC)的自我更新和分化来维持胰岛的功能。最近1年内有一个重要的科学发现,在β细胞发育阶段,胰岛素基因表达持续上调。
临床胰岛移植
当前,消化道的功能障碍均可以通过同种器官移植进行治疗。在某些情况下,动物实验及患者的抗纤维化药物治疗、细胞移植、人工生物材料植入以及原位再生治疗等替换或再生受损组织已经或正在开展,在这些案例当中,最成功的是肝脏和胰岛细胞的移植。
全球已经进行了许多胰腺整体移植。其中,只有50%能达到5年不依赖胰岛素,并且有胰腺外分泌功能相关的移植并发症。因为1型糖尿病β细胞被替换是必要的,所以胰岛移植已经成为严重1型糖尿病的治疗选择。尸体胰腺的异体移植始于年,但由于分离操作粗糙,以及免疫抑制导致细胞存活很少,只有12.4%的移植者不依赖胰岛素超过1周,超过1年的只有8.2%。现在一个有名的操作流程是Edmonton操作流程,年Shapiro等介绍了一个分离操作流程以及无糖皮质激素的免疫抑制疗法(免疫抑制药西罗莫司、他克莫司和达克珠单抗),极大地提高了供体细胞的存活。移植胰岛按受者每公斤体重超过个胰岛进行准备,加上填充物体积不到10ml,通过肝门静脉导管移植到7个患者的肝脏。在局部麻醉和镇静条件下,整个操作仅需要20分钟。2例患者的移植物在几周后取出,移植的β细胞数分别为65×和×(患者达到正常的血糖水平所需要的),血糖波动后又迅速恢复正常。没有移植排斥的明显的临床并发症,而且免疫排斥疗法对于阻止自身免疫糖尿病的复发似乎很有效。1年Ryan等报道了12例胰岛移植的结果,他们中的11例获得了非依赖性外源胰岛素。
生物人工胰腺
绝大多数生物人工胰腺装置都是一个闭合的系统,通过在多聚体微粒体内装入胰岛制成;这些多聚体微粒体带有小孔,允许O2/CO2以及养分和代谢物交换,但能阻止T细胞进入以避免免疫排斥反应。将含有同种异体胰岛的高古洛糖醛酸藻酸盐微粒体注入患有1型糖尿病犬的腹膜腔内,结果其血糖恢复正常。再没有胰岛素注射的情况下,这些犬存活了6个月(这个实验就进行了6个月)。由胰腺导管干细胞产生同种异体β细胞并被包裹在透明质酸中,当将其注射到糖尿病NOD小鼠的肾囊下或皮下时能逆转胰岛素依赖的糖尿病。为了能够用磁共振成像(MRI)监测含有胰岛的微粒体,7年Barnett等用一种被用于临床MRI的磁性铁氧化物的水胶质——超顺磁性氧化铁混合藻酸盐,并注射到个胶囊,每个胶囊含有3×个胰岛,这些胶囊被注射到STZ糖尿病小鼠的肝门静脉。这些胶囊分泌胰岛素并使血糖恢复正常。清晰的MRI成像使得这些胶囊能够被检测到。
异种异体的胰岛应用在闭合的生物人工胰腺中,能避免供体缺乏的局限,并且几项研究已经显示这个策略的可行性。在一些案例中,用大鼠胰岛的中心体移植给糖尿病小鼠,能维持血糖超过2年。将犬、猪和牛的胰岛接种到藻酸盐中,并放置到半渗透的丙烯酸管状膜腔中(每个腔~个胰岛),移植到STZ诱导的糖尿病大鼠的腹膜下,能使空腹血糖恢复正常达10周。长期的组织学检测(30~天)显示,有正常的α、β和δ细胞出现。在藻酸盐/多聚赖氨酸水凝胶微粒体的猪和牛的胰岛也能使STZ糖尿病大鼠的血糖恢复到正常水平。将放置在藻酸盐-多聚赖氨酸-藻酸盐微粒体内的猪的胰岛移植到糖尿病猴子的腹膜内,猴子的空腹血糖和糖耐量能恢复到正常范围内达天至超过2年。尽管可能由于微粒体内的胰岛溶解凋亡,又复发高血糖血症,但通过再次移植含有胰岛的微粒体又能使血糖恢复正常。在给2个受者移植了3个月后,可以发现微粒体依然保持完整,其中的胰岛能应答葡萄糖而分泌胰岛素。用包裹的人胰岛给糖尿病猪做实验取得了类似的结果。
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