01AACR中，国内药企亚盛医药此次亮相的产品和公布的临床前项目最为丰富。该公司涉及5个原创新药的最新临床前进展在此次大会上进行了公布，这些成果主要聚焦于亚盛医药多个已进入临床开发阶段的重要品种的转化研究。
1.第三代BCR-ABL抑制剂HQPHQP是靶向BCR-ABL、KIT和FLT3的新型，具有口服生物学活性的多激酶抑制剂，目前正在针对BCR-ABL的复发性和难治性慢性髓系细胞白血病（AML）患者进行关键注册期临床试验。
在公布的这项研究中，探讨了HQP和BCL-选择抑制剂APG-在FLT3突变AML的临床前模型中的组合。结果显示，HQP抑制FLT3会下调抗凋亡蛋白MCL-1的表达，并能与APG-协同作用来增强FLT3突变AML的细胞凋亡。该结果为HQP联合APG-在FLT3-ITD突变AML患者中的临床开发提供了科学依据。
.1类新药Bcl-抑制剂APG-APG-是亚盛医药临床开发阶段的新型口服Bcl-选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤。
雌激素受体表达阳性(ER+)/人类表皮生长因子受体表达阴性(HER-)的乳腺癌约占所有乳腺癌病例的75％，是最常见的乳腺癌亚型。内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合治疗是早期转移性ER+乳腺癌标准治疗方案。然而联合治疗后患者仍不可避免耐药复发。复发难治性乳腺癌患者生存率较低，亟需新的治疗方法和联合治疗方案。研究发现，80％原发性和转移性ER+乳腺癌中存在抗凋亡蛋白BCL-过表达。既往研究显示，正在恶性血液肿瘤中进行临床试验的BCL-选择性抑制剂APG-联合FDA批准用于ER+乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂帕博西尼（Palbociclib）在ER+乳腺癌异种移植模型中协同增强抗肿瘤活性，其中包括对他莫西芬（Tamoxifen）耐药或CDK4/6i治疗后复发进展的恶性肿瘤模型。
此次公布的研究数据表明，帕博西尼通过诱导细胞周期阻滞从而导致细胞衰老，而APG-不仅诱导细胞周期阻滞，而且还可以触发细胞凋亡。BCL-和CDK4/6抑制剂联合用药能进一步协同诱导细胞周期阻滞，最重要的是有效地清除了由帕博西尼诱导产生的衰老细胞，诱导癌细胞凋亡。研究结果为进一步研究APG-单药及与帕博西尼联合用药以改善ER+乳腺癌患者治疗效果提供了强有力理论依据。
3.新型高效小分子药物APG-15在神经内分泌肿瘤的治疗方面，目前的靶向疗法如VEGFR抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司虽然可以延长G1和G级神经内分泌肿瘤(NET)患者的无进展生存(PFS)，但客观应答率仍较低。另外，以铂类为基础治疗的晚期神经内分泌癌(NEC)患者的中位PFS也只有3-4个月。因此，需要更加有效的治疗方案来改善临床结果。
APG-15是一款BCL-/BCL-xL双靶点抑制剂，研究显示，BCL-xL在NET中起着重要作用。细胞对BCL-/BCL-xL抑制剂APG-15-M1的敏感性与BCL-xL复合物的本底水平相关。在NET患者样本中，MCL-1也出现高表达，这意味着它可能对APG-15的敏感性产生负调控作用。BCL-xL和MCL-1蛋白的同时高表达提示针对这两种蛋白的联合治疗可能对NET更有效。研究结果为开发用于NET治疗的BCL-/BCL-xL抑制剂提供了依据。
此外，亚盛医药还在胃癌患者来源的异种移植（PDX）模型中研究了APG-15的抗肿瘤活性和机制。研究显示，APG-15作为单药在BCL-xL高表达的胃癌细胞模型中具有靶向抗肿瘤活性。
4.凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特异性抑制剂APG-APG-是一款IAP抑制剂，为了探索APG-的适应人群，亚盛医药利用胰腺癌病人肿瘤来源的异种移植瘤（PDX）小鼠模型，分别评估了APG-联合PARP抑制剂奥拉帕尼在携带BRCA1/突变的PDX模型，APG-联合MEK抑制剂曲美替尼在携带KRAS突变的PDXs模型，以及APG-联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇在携带多种突变的PDXs模型中的抗肿瘤药效。
在公布的研究中，研究人员在临床前环境中评估了小分子IAP拮抗剂APG-与DR5激动剂CTB-单克隆抗体(mAb)在小鼠模型中的抗肿瘤作用。结果显示，在体外，联合治疗在各种癌细胞系中显示出剂量依赖性的协同作用。在MDA-MB-31和LMPTNBC异种移植模型中，APG-或CTB-单一药物均显示出有限的抗肿瘤活性，两者联用则可以增强这种效果。这表明，APG-和CTB-联合疗法在实体瘤治疗中具有巨大的潜力，值得进一步的临床研究。
5.局灶粘附激酶（FAK）抑制剂APG-卵巢癌是女性最致命的恶性肿瘤之一，多达70%的上皮性卵巢癌患者具有FAK的过度表达、扩增或激活。FAK在许多对肿瘤发展至关重要的细胞功能如粘附、迁移、增殖和免疫逃逸中都起作用。该生物标志物还与卵巢癌患者更高的肿瘤分期、转移和更短的总生存期显著相关。因此，抑制FAK正成为卵巢癌有希望的治疗靶标。APG-是亚盛医药在研的一款具有高效口服生物利用度的新型FAK/ALK/ROS1抑制剂。
在公布的研究中，研究人员探索了APG-与化疗联合用于卵巢癌的抗肿瘤活性。结果显示，APG-对FAK的抑制作用使卵巢癌在临床前肿瘤模型中对化疗药物敏感。癌症干细胞群体CD44或ALDH1的下调介导了协同抗肿瘤活性。这些发现促进了APG-联合化疗治疗卵巢癌的临床开发。
亚盛医药是一家立足中国、面向全球的处于临床开发阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。
公司已建立拥有8个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-、IAP或MDM-p53等细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。截至目前，公司共有4个在研新药获得11项FDA孤儿药资格认证。
参考：1.01AACRAbstractCT、CT、CT、CT、CT；.亚盛医药