3月10日-11日，第十七届诺和诺德糖尿病论坛（NNDU）在厦门隆重举行，由此拉开了年国内糖尿病领域学术盛会之序幕。国内外顶级专家学者汇聚一堂，交流糖尿病领域研究进展，分享临床经验，议题丰富，精彩纷呈，其中GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）再次成为学术热点。3月11日，医院洪天配教授发表专题演讲，阐述了GLP药物对胰腺的有益效应，并从分子机制研究的角度进行深入分析，从而使临床医生更好地了解该类药物的临床获益。现将其中精华内容报道如下，与读者分享。
洪天配教授
GLP-1RA改善胰岛细胞功能和存活
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洪天配教授首先介绍了GLP-1RA对胰岛细胞的作用及其分子机制。目前多项基础研究发现，Pax6基因通过直接上调PC1/3编码基因启动子的转录活性，调控胰岛素剪切和GLP-1水平，进而调节糖代谢；而Pax6基因突变可导致胰岛素原剪切障碍、胰岛素原/胰岛素比值增加，使GLP-1产生减少，从而引起糖代谢异常。在LEAD-4临床研究中，与安慰剂相比，GLP-1RA利拉鲁肽可显著改善β细胞功能（HOMA-β），并降低胰岛素原/胰岛素比值（图1）[1]。
图1.LEAD-4研究：利拉鲁肽显著降低胰岛素原/胰岛素比值，改善β细胞功能
实际上，GLP-1类药物（包括GLP-1RA和DPP-4抑制剂）均可降低胰岛素原/胰岛素比值。然而，该效应究竟是由于该类药物对胰岛β细胞胰岛素原剪切的直接作用，还是继发于其降糖所带来的β细胞负荷减轻呢？高脂饲养的Pax6杂合突变小鼠是2型糖尿病病理生理学研究和治疗学评估的理想工具。在2型糖尿病小鼠体内研究和小鼠胰岛β细胞的体外研究中，利拉鲁肽可促进β细胞PC1/3和PC2介导的胰岛素原剪切，以剂量依赖性和时间依赖性方式降低胰岛素原/胰岛素比值，提示GLP-1类药物可改善β细胞功能[2]。
最新研究发现，利拉鲁肽还可促进胰岛β细胞成纤维细胞生长因子（FGF-21）自分泌，从而缓解糖基化终末产物（AGEs）诱导的小鼠胰岛β细胞凋亡，提示其具有改善胰岛细胞存活的作用。
GLP-1RA对人胰腺癌细胞生长和转移的抑制效应
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关于GLP-1类药物与胰腺炎、胰腺癌之间的关系曾存在争议，洪教授从机制和循证两个方面对此进行了详细阐述。目前有多项体外研究和动物实验显示，在人胰腺癌细胞中，利拉鲁肽可促进细胞凋亡，抑制细胞的增殖、迁移及侵袭，上述作用是由PI3K/Akt和MEK/Erk1/2通路所介导的。小型胰腺癌术后随访队列显示，在胰腺癌患者中，肿瘤组织GLP-1受体水平降低与其预后不良相关，表现为肿瘤直径更大、淋巴结转移倾向更高、TNM分期更晚、患者存活时间更短[3,4]。
年发表了一项对高质量RCT研究（包括心血管结局研究）的Meta分析，同样也印证了GLP-1药物对胰腺癌可能具有抑制效应。汇总分析结果显示，GLP-1药物不增加胰腺癌风险（PetoOR=0.67,95%CI：0.44~1.02）。与安慰剂相比的亚组分析显示，GLP-1药物可显著降低胰腺癌风险37%（P=0.04）；随访≥2年的亚组分析显示，GLP-1药物可显著降低胰腺癌风险38%（95%CI：0.41~0.95）（图2）[5]。此外，另一项大型队列的巢式病例-对照分析也显示，随着治疗时间延长，GLP-1类药物有降低胰腺癌风险的趋势[6]。同样地，Meta分析也证实GLP-1药物不增加胰腺炎风险[5]。
图2.Meta分析：随访时间≥2年的患者，GLP-1药物显著降低胰腺癌风险
GLP-1RA与二甲双胍联合对胰腺癌细胞生长的协同抑制作用
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LEAD-2研究结果显示，在之前二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者中，联合利拉鲁肽治疗可进一步降低血糖，提示GLP-RA与二甲双胍联合可协同改善血糖控制（图3）[7]。最新离体研究显示，在人胰腺癌细胞中，利拉鲁肽与二甲双胍联合干预在抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制细胞迁移等方面具有协同效应。因此，GLP-1RA与二甲双胍联合治疗不仅有助于血糖代谢，而且具有协同抑制胰腺癌细胞生长的潜在益处。
图3.LEAD-2研究：利拉鲁肽与二甲双胍联合可协同改善血糖控制
结语
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最后，洪教授总结了GLP-1药物对胰腺的有益效应。在胰岛β细胞中，利拉鲁肽不仅可促进胰岛素原转换为胰岛素从而改善β细胞功能，还可通过上调FGF-21进而改善β细胞存活。在人胰腺癌细胞中，利拉鲁肽可抑制胰腺癌细胞生长、迁移及侵袭；在胰腺癌患者中，肿瘤GLP-1受体水平降低与其预后不良相关，这些证据都提示GLP-1药物具有抑制胰腺癌的效应，Meta分析结果也证实了这一点。利拉鲁肽与二甲双胍的联合益处不仅体现在协同改善血糖控制，而且还可能协同抑制人胰腺癌细胞的生长和迁移。随着研究的不断开展，我们对GLP-1药物的了解也将更加全面和深入，对其分子机制的探索也为充分理解临床获益打下了坚实的基础。
参考文献ZinmanB,etal.DiabetesCare.;32(7):-.
WangL,etal.Endocrinology.;(10):-.
ZhaoH,etal.DiabetesObesMetab.;16(9):-.
ZhaoH,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.;(12):E-.
WangH,etal.DiabetesObesMetab.Nov30.[Epubaheadofprint].
AzoulayL,etal.BMJ.;:i.
NauckM,etal.DiabetesCare.;32(1):84-90.
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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